精神分裂症的患者通常需要终身使用抗精神病药物来帮助控制症状。使用抗精神病药的长效注射剂（LAI）可提高治疗依从性并有助于防止复发。多项临床研究已证明了每两周一次的利培酮长效注射剂（BW-RLAI，商品名恒德®）的临床疗效，可作为维持疗法或首次发作精神分裂症的治疗。然而，BW-RLAI的主要缺点是肌肉注射后前3周存在药物释放迟滞期，需要同时补充口服抗精神病药物。由山东绿叶制药有限公司研发的新型利培酮缓释注射混悬液（R-ERIS）（中国商品名瑞可妥®，美国商品名Rykindo®）每两周一次，肌肉注射。注射后可快速释放利培酮微球，没有药物释放迟滞期。本研究是一项针对稳定期精神分裂症或分裂情感性障碍患者的多中心、随机、开放标签、多剂量研究。旨在评估R-ERIS的药代动力学特性（PK）和安全性。本研究共纳入108例符合《精神疾病诊断与统计手册》第四版（DSM-IV）诊断标准，且阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≤70分的精神分裂症或分裂情感性障碍患者，随机分为R-ERIS治疗组（N=54）和BW-RLAI治疗组（N=54）。根据方案，患者分别接受连续5次肌肉注射R-ERIS或BW-LAI（均为25 mg，每2周注射1次，即研究第1、15、29、43和57天）。 共有108名患者接受了至少一剂研究药物。两个治疗组之间的人口统计学和其他基线特征相似。表1. 患者的人口统计学和基线特征
首次注射R-ERIS后，血浆中活性成分水平迅速增加，没有释放迟滞时间，注射第二针基本达到稳态。首次给药后24h，活性成分平均血药浓度为7.89ng/mL（>7.5ng/mL，9-羟利培酮单独治疗时公认的血药浓度治疗阈值）。相比之下，接受BW-RLAI治疗的患者，首次注射后有3周的药物释放迟滞期，在连续注射3到4次后血药浓度接近稳态。首次注射R-ERIS后第2周末，平均活性成分谷浓度超过11 ng/mL，几乎是BW-RLAI的五倍（见图1所示），第14天活性成分的平均谷浓度达到稳态（第70天）平均谷浓度的77.0%。R-ERIS首次注射后第28、42和56天与稳态下的平均谷浓度大致相同。相比之下，BW-RLAI首次给药后第42、56天才达到稳态平均谷浓度水平（见图2所示）。' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E)
图1. 首次给药至稳态后，R-ERIS或BW-RLAI治疗期间活性成分的平均血药浓度-时间曲线
注：对于每个指定的访视日和每个药品（R-ERIS和BW-RLAI），将平均谷浓度除以稳态时的平均谷浓度，并将结果转换为百分比，直观地显示在开始R-ERIS治疗后到达稳态的速度更快。总体而言，36名（66.7%）接受至少1剂R-ERIS的患者和38名（70.4%）接受至少1剂BW-RLAI的患者报告了TEAE。所有TEAE均分级为轻度或中度，研究期间未报告严重的TEAE。最常报告的TEAE（≥10%的患者）是头痛、注射部位疼痛和体重增加。其他常见TEAE（≥5%的患者）是焦虑、静坐不能、头晕、食欲增加、失眠、鼻咽炎和上呼吸道感染（具体可见原文补充数据）。研究数据显示，两组患者的PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分和一般精神病理评分均保持稳定，两者之间没有显著差异（具体可见原文补充数据）。本研究建立了R-ERIS(瑞可妥®)和BW-RLAI(恒德®)的生物等效性。与对照品相比，瑞可妥®在肌肉注射后显示出更快速的初始药物释放，体现了其临床治疗的优势前景。对于精神分裂症首次发作或急性发作的患者，两周一次的瑞可妥®可能是治疗方案中的最佳选择。绿叶制药集团自主研发的瑞可妥®（注射用利培酮微球（II））于2021年1月在中国获批上市，Rykindo®于2023年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状。Walling D P, Dong Y, Litman R, et al. Pharmacokinetics and safety of a novel extended-release microsphere formulation of risperidone in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder[J]. Journal of Clinical Pharmacology, 2024, Published online October 15.