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2025 AACR | 芦比替定联合治疗SCLC作用机制探析

肿瘤医学组 绿医天地
2025年05月09日 06:02
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小细胞肺癌（SCLC）是一种具有高度侵袭性的肺癌亚型，占肺癌的15%左右。大多数患者一线治疗6个月内会出现疾病进展，二线治疗选择有限。

芦比替定单药已是美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）批准的SCLC二线治疗标准方案，目前国际上有多项研究也在积极探索芦比替定联合治疗的作用机制和疗效。

在近日举行的2025美国癌症研究协会（AACR）年会期间，大会公布了多项芦比替定联合阿替利珠单抗，或伊立替康，或ONC201和prexasertib等药物抗肿瘤作用机制的基础研究摘要，揭示了芦比替定联合这些药物的协同增效作用机制。

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芦比替定诱导的转录重编程：增强SCLC对免疫治疗的敏感性[1]

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芦比替定通过降解RNA聚合酶Ⅱ抑制细胞DNA的转录，并与免疫检查点抑制剂协同导致DNA损伤。2SMALL研究通过开展芦比替定联合阿替利珠单抗治疗SCLC的临床前和临床研究，探索了该联合方案的临床数据和作用机制。


临床数据

  • 24例复发SCLC的客观缓解率（ORR）为66.7%（16/24），其中3例完全缓解（CR），13例部分缓解（PR）；
  • 中位无进展生存期（PFS）为4.7个月，中位OS为14.5个月；
  • 患者耐受良好，未出现非预期的毒性。


作用机制

在肿瘤组织中，芦比替定能够增强抗原处理与呈递、激活I型干扰素信号通路，并在与抗PD-L1 单抗联合使用时促进免疫浸润——尤其是发挥主要抗肿瘤效应的CD8+T淋巴细胞。

芦比替定联合伊立替康可作为一种新的SCLC联合治疗方案[2]

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研究人员既往开展的一项芦比替定联合伊立替康治疗复发SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果发表在2024美国临床肿瘤学会（ASCO）[3]和2024欧洲内科肿瘤学会（ESMO）[4]年会上，患者肿瘤持续缩小，PFS显著延长。本次研究通过小鼠体内实验和细胞实验进一步探索该联合方案的协同作用机制。



作用机制

小鼠体内实验及细胞实验显示，该方案可协同增强DNA损伤、阻断DNA复制，最终引发细胞凋亡。



临床数据

  • 74例无化疗间歇（CTFI）＞30天复发SCLC患者的 ORR为52.7%，PFS 5.0个月，OS 12.7个月；

  • 25例CTFI 30-90天患者的ORR 32.0%，PFS 4.3个月，OS 8.8个月；

  • 49例CTFI≥90天患者的ORR 63.3%，PFS 5.7个月，OS 14.0个月。


一种靶向DNA损伤修复耐药机制的SCLC新型三联疗法[5]

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DNA损伤反应已经被认为是DNA损伤药物耐药机制的靶点。研究人员既往证实芦比替定与ONC201在SCLC细胞系中具有协同作用。

本研究中，在此方案基础上进一步添加细胞周期检查点激酶1/2（Chk1/2）双重抑制剂Prexasertib。Chk1/2在DNA损伤反应通路中调控细胞周期检查点蛋白，特别是与G1/S期转换和进入G2期有关。

四种SCLC细胞系中的协同作用评分和western blot实验结果，均支持DNA损伤反应-细胞周期检查点通路在SCLC耐药中的作用，并为将该新的治疗方案推进至动物体内实验和临床开发提供了依据。


编译：陈恒    审校：金霞


参考文献

[1] JOAN S R C, SANTIAGO P A, PATRICA C A L, et al. Lurbinectedin-induced transcriptional reprogramming: A pathway to sensitise SCLC to immunotherapy [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 5837.

[2] MIGUEL R T, SANTIAGO P, JUAN M C, et al. Lurbinectedin/Irinotecan as a new therapeutic combination for small cell lung cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 5986.

[3] LUIS G P A, ALEJANDRO F G, ALEJANDRO N, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (LUR) with irinotecan (IRI) in patients (Pts) with relapsed small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 expansion cohort. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8094). DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8094

[4] ZUGAZAGOITIA J, FALCON GONZALEZ A, NAVARRO MENDIVIL A F, et al. 1790P - Phase II data of lurbinectedin (LUR) and irinotecan (IRI) in relapsed small cell lung cancer (SCLC) patients (pts) with chemotherapy-free interval (CTFI)>30 days (d). Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S1062-S1076. 10.1016/annonc/annonc1611

[5] ASHLEY S S S U, KEVIN K, ZHANG S L, et al. A novel triple combination therapy in small cell lung cancer targeting DNA damage repair as a mechanism of resistance [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 4204.


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*仅供医疗专业人士阅读

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