羟考酮作为一种强效半合成阿片类药物，广泛用于治疗包括术后疼痛、神经病理性疼痛与癌痛在内的重度慢性疼痛。然而，与其他阿片类药物类似，羟考酮可能引起肠道功能障碍，最常见的症状便是便秘。研究表明，约74.3%的阿片类药物治疗患者需同时服用泻药，但泻药治疗无法从机制上缓解便秘^[1]。研究表明，长期使用泻药可能干扰肠道菌群、引发电解质紊乱和脱水，进而加重肠道功能障碍，并可能增加老年人痴呆风险^[2-4]。

纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂，静脉注射常用于阿片类药物过量的解救治疗。与静脉注射不同，口服纳洛酮因其肝脏首过效应强，全身生物利用度极低（＜3%），血浆浓度几乎检测不到，不影响羟考酮的中枢镇痛作用。口服纳洛酮的作用局限于胃肠道内，其与胃肠道阿片受体的亲和力远高于羟考酮，能够阻止羟考酮与阿片受体的结合，从而缓解OIC症状，改善肠道功能。因此，本项研究评估了口服羟考酮缓释片与口服纳洛酮缓释片联用时的镇痛疗效，及其对重度慢性疼痛患者OIC的影响，并确定羟考酮与纳洛酮的最佳剂量比^[1]。

本研究为多中心、前瞻性、双盲、随机对照II期临床试验，于德国28个中心开展，共纳入202名需长期口服羟考酮缓释片治疗的重度慢性疼痛患者。

研究分为三个阶段：随机化前阶段（包含筛选和滴定/导入期）、双盲治疗期（维持期）以及开放标签阶段（图1）。完成筛选后，患者进入滴定期或导入期。疼痛控制不佳的患者或正在使用除羟考酮外其他阿片类药物的患者进入滴定期，个体化调整剂量后稳定使用40、60或80 mg/天的口服羟考酮缓释片。在维持期阶段，患者被随机（1:1:1:1）分配至4组：分别接受羟考酮联合纳洛酮10 mg、20 mg、40 mg或安慰剂治疗，疗程为4周。随后，全部患者进入为期2周的开放标签期，仅使用羟考酮单药。研究共规划六次访视（V1-V6），其中V3（维持期第1周）、V4、V5和V6阶段需进行评估。

图1 研究流程图^[1]

各治疗组在所有访视点的平均疼痛强度相当，均无显著差异（图2），且镇痛解救药物需求在整个研究期间保持稳定。

图2 按绝对纳洛酮剂量分组的各访视点平均疼痛强度（符合方案集人群）（NAS评分标准：0=无痛，100=可想象的最剧烈疼痛）

肠道功能指数（BFI）评分随纳洛酮剂量增加而下降（图3）。访视点V4时，40mg纳洛酮组较安慰剂组呈现显著的肠道功能改善（p=0.004）；维持期结束时（V5），20mg与40mg纳洛酮组BFI评分显著优于安慰剂组（p<0.05）。随着羟考酮/纳洛酮比例递减，肠道功能呈渐进性改善，其中2:1比例组的改善程度较4:1比例组约高50%（p< 0.05），而2:1比例组较1.5:1比例组的改善不明显，且2:1 比例组的腹泻发生率明显低于1.5:1 比例组（29.4% vs. 50%），因此，2∶1是羟考酮/纳洛酮的最优比例。

图3 采用肠道功能指数（BFI）评估各访视点的平均肠道功能（意向治疗人群）。 评分升高表明肠道功能障碍严重程度加剧。

在所有治疗组中，严重不良事件发生率较低，且所有纳洛酮治疗组间基本相当。整体停药率随纳洛酮剂量增加略有上升，但未影响研究结论。  

本研究首次系统验证了口服羟考酮缓释片与口服纳洛酮缓释片固定比例复方制剂的“双效”价值：既能有效镇痛、不影响羟考酮原有疗效，同时显著缓解OIC，提高患者生活质量，且不良反应总体温和，耐受性强。其中，2:1的羟考酮/纳洛酮剂量比被认为是疗效与耐受性的最佳平衡点。

后续我们会推送一项随机、双盲、阳性对照、双模拟平行组研究，旨在评估2:1的羟考酮纳洛酮缓释片在中重度慢性癌痛患者中的安全性与有效性（OXN2001研究），敬请持续关注^[5]。

编译：张诗笛    审校：沈怡、金霞