2014年8月,美国食品和药品监督管理局(FDA)基于妇科肿瘤学组(GOG)240试验的第二次中期分析显示的总生存期(OS)的改善批准了贝伐珠单抗治疗晚期宫颈癌。2017年7月,《Lancet》发表了该试验的最终分析。结果显示,贝伐珠单抗联合化疗可显著改善晚期宫颈癌患者生存;安全性方面,尽管瘘(胃肠道瘘、泌尿生殖瘘)的发生率高于单独化疗组,但没有因瘘产生的急诊手术、败血症及死亡病例。该随机、对照、开放标签、III期试验招募了来自美国、加拿大和西班牙81个中心的452例转移性,持续性或复发性宫颈癌患者。75%的患者之前接受过含铂治疗。治疗流程如图1所示。研究主要终点是OS、不良事件(AEs)发生率和严重程度;次要终点是无进展生存期(PFS)和客观反应率(ORR)。
图1 研究流程
意向治疗患者群体中,联用贝伐珠单抗组的OS显著改善(OS:16.8 m vs 13.3 m; HR 0.77; p=0.0068),同时显著降低了约32%的进展风险(PFS:8.2 m vs 6.0 m; HR 0.68; p=0.0002)。图2 意向治疗患者群体的OS和PFS曲线
与顺铂-紫杉醇双药化疗方案相比,加用贝伐珠单抗降低了27%的死亡危险(17.5 m vs 15.0 m; p=0.04)。虽然没有统计学意义,但加用贝伐珠单抗组较拓扑替康-紫杉醇双药化疗延长了OS(16.2 m vs 12.0 m; HR 0.80; p=0.15)。
图3 顺铂-紫杉醇双药化疗与顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗化疗患者群体的OS曲线
图4 拓扑替康-紫杉醇双药化疗与拓扑替康-紫杉醇-贝伐珠单抗化疗患者群体的OS曲线
20%(n=91)患者既往没有接受过盆腔放疗,其中加用贝伐珠单抗治疗的患者(n=46)与未加用患者(n=45)OS分别为24.5 m vs 16.8 m (HR 0.64; p=0.11)。加用贝伐珠单抗治疗的ORR几乎是拓扑替康-紫杉醇双药化疗组的两倍。
表1 四组患者的疗效比率
接受贝伐珠单抗治疗的患者中,瘘(胃肠道瘘、泌尿生殖瘘)的总发生率为14.5% (n=32),这些患者之前都曾接受过放疗。有临床意义和/或严重瘘的发生率为5.9% (n=13)。未发生瘘导致的外科急症、脓毒症或死亡。
表2 单用化疗和加用贝伐珠单抗的患者不良事件发生情况
最大随访时间超过50个月时,许多患者依旧处于疾病稳定状态。最终分析中OS曲线的持续分离表明,贝伐珠单抗所带来的生存获益不是暂时的。本研究证明了在复发/持续和转移性的情况下一线联合使用贝伐珠单抗的治疗具有临床价值。
K S. Tewari, M W. Sill, R T. Penson, et al. Final Overall Survival of the Phase III Randomised Trial of Chemotherapy with and without Bevacizumab for Advanced Cervical Cancer: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study. Lancet. 2017 October 07; 390(10103): 1654–1663.*仅供医疗专业人士阅读