改善阿尔茨海默病患者治疗负担，从给药方式上另辟蹊径

医脉通神经科绿医天地

2021年02月26日 06:01

来源：医脉通神经科

真实世界中的阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）患者，好好治疗并不容易。

由于起病隐匿等原因，很大一部分患者未能及早就医确诊。而在治疗过程中，同样存在诸多困难：不配合治疗，因不良反应导致停药发生率高，用药管理困难，平均用药剂量低，患者照护难等问题普遍存在。

AD是一种不可逆的神经退行性疾病，在临床上尚无法治愈。该疾病被誉为最难突破的治疗领域之一，新药研发折戟不断。然而，通过改变现有治疗药物的给药方式，同样能够解决部分治疗痛点，有助于改善或延缓病情发展，有望为患者、为照护者减轻一定的实际负担。

现状严峻

AD患者基数大、照护压力重

数据显示，大多数散发性AD患者在65岁以后起病；65岁后，年龄每增加5岁左右，AD患病率增加1倍^[¹^,2]。在人口老龄化的严峻形势下，据预测，2020年我国AD患者约为900万，2050年将达到2100万^[^3]。

AD患者群体以老年人为主，往往伴有基础疾病或其他合并疾病，胃肠功能和肝肾功能不及青年人群，感染、吞咽障碍、行动不便或营养不良也较为常见，患者到中晚期认知功能下降明显，逐渐丧失生活自理能力，照护压力大。

在我国，约82.5%的AD患者的护理模式为非专业护理，家庭成员是照护群体的主力军^[4]。在轻度、中度、重度状态下，非专业照顾者每天分别需要花费5.34小时、8.15小时、18.44小时照顾AD患者，大约30%-40%的家庭照料者伴有抑郁症状，59%的家庭照料者表示需要承受高度的情感压力^[5]。

治疗不易

停药率高、依从性低

临床上AD的治疗主要采取对症治疗，包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂等。胆碱酯酶抑制剂是目前轻、中度AD治疗的一线用药，包括利斯的明、多奈哌齐、加兰他敏。

中国AD患者的用药以口服剂型居多，但由于该疾病的特殊性，患者拒绝用药、停药的发生率高。由于胃肠道不良反应，临床医生无法加量到有效治疗剂量的情况也时有发生。此外，还有部分患者出现吞咽功能障碍，导致服药困难。现实中的AD患者好好治疗并不容易，长期规范用药成为一大难题^[^6]。

改善用药难题

从给药方式上另辟蹊径

利斯的明是乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双通道的胆碱酯酶抑制剂，也是目前治疗轻、中度AD的一线用药，在改善患者认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切^[^7]。

近期，绿叶制药的利斯的明透皮贴剂（金斯明^®）正式在华上市。与利斯的明口服制剂不同的是，金斯明^®经皮肤每日给药一次，使药物透过表皮由真皮内的血管吸收进入全身血液循环，达到有效血药浓度。

给药方式的变化，可以为患者带来哪些临床获益？上市会上，记者采访了上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年病诊治中心主任肖世富教授以及中日医院神经科主任、老年医学中心执行主任彭丹涛教授。

▶ 贴剂的载药量更大，更易达到目标给药剂量

研究显示：相比安慰剂，利斯的明透皮贴剂可明显改善AD患者认知功能和总体功能，且贴剂组与胶囊组疗效相似^[8]。除此之外，贴剂更易达到和保持有效治疗剂量^[9,10]。

彭丹涛教授指出：利斯的明透皮贴剂的载药量比其对应的口服制剂更大，有助于延缓阿尔茨海默病的疾病发展、减轻症状。在临床中，口服药需要逐渐加量多次才可达到较理想的治疗剂量。但是实际操作中加药很困难，往往会因为患者出现不良反应导致加药失败。贴剂加量较快，安全性较好，对于那些对现有治疗效果不满，需要换新药或使用大剂量的患者来说，是另一种治疗选择。

▶ 不良反应更低，患者用药更耐受

不少老年患者的消化功能较差，对于胃肠道不良反应的耐受力也低，往往还伴基础疾病或其他合并疾病。利斯的明透皮贴剂通过皮肤给药，既不经肝脏CYP450酶代谢，也不加重肾脏负担。有数据显示：利斯的明透皮贴剂的胃肠道不良反应发生率仅为口服胶囊剂的1/3^[^11]。

肖世富教授指出：从患者的临床获益角度来说，对于已上市药物的剂型改变也是一大进展。利斯的明透皮贴剂释药平稳，减少了口服给药所带来的不良反应，尤其降低了药物的胃肠道负担，具有更好的安全性。

▶ 每日一贴，减轻照护压力

AD患者的用药依从性低是临床普遍遇到的问题。除了对药物不耐受以外，一部分患者会出现吞咽困难、精神症状不配合吃药等情况。按时、按量给药的重任几乎全压在照护者身上。

“AD患者用药依从性差主要有两方面原因：一方面由于该疾病影响到患者大脑的高级功能，使患者丧失自知力，引发拒绝治疗和就医；另一方面，与药物剂型也存在关系。”彭丹涛教授认为，相比于口服制剂，贴剂具有安全有效、给药简便等优势，是改善依从性的重要途径，也能减少照料者的用药管理时间，因此，大部分AD照料者更倾向于使用贴剂。

▶ 用药频率进一步降低，多日贴申报上市申请

作为金斯明^®的上市许可持有人，绿叶制药的德国子公司Luye Pharma AG超过20年专注于透皮贴剂的开发和生产，也是欧洲最大的独立透皮系统制造商之一。进入中国前，Luye Pharma AG开发的利斯的明透皮贴剂已于2013年开始，相继在美国、欧洲11国、泰国等国家和地区上市。

除了一日一贴的金斯明^®，Luye Pharma AG还进一步开发了一周给药两次的利斯的明透皮贴剂（多日贴），该产品在欧洲的上市申请已获得欧盟主管部门受理，并在国内进入临床阶段，有望为AD患者带来更多的治疗选择。

上市会上，两位专家也强调了及早干预对于改善或延缓AD病情发展的重要性：虽然目前AD无法彻底治愈，但通过长期、规范的用药管理可有效改善患者的临床症状，延缓病情发展，甚至还可以延长患者寿命。AD治疗的难点在于患者和家属对AD的认识还不足，患者就医治疗较晚，耽误了治疗时机。因此，做到早诊断，早治疗对于疾病的管控非常重要。

随着社会关注度的不断提高，相信未来AD患者及其照护家属将会获得更多的支持和帮助。

专家简介

参考文献

1. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(七):阿尔茨海默病的危险因素及其干预.中华医学杂志,2018,98(19):1461-1466.

2. Chengxuan Q ,et al. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2009, 11(2):111-128.

3. 中国阿尔茨海默病一级预防指南.中华医学杂志,2020,100(35):2721-2735.

4. 王雅楠, et al. 中国医疗保险, 2018, No.118(07):61-66.

5. 2019 Alzheimer's disease facts and figures.

6. 贾建平，等. 中华医学杂志,2020,100;9-14.

7. 2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指.中华医学杂志,2018,98(13):971-977.

8. Winblad B, et al. Neurology, 2007, 69(4 Suppl 1):S14-22.

9. Darreh-Shori T .Expert Opinion on Drug Safety, 2010, 9(1):167-176

10. Kurz A, et al.Int J Clin Pract 2009;63:799-805.

11. Bengt Winblad, et al.Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22: 456–467.

*仅供医疗专业人士阅读

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