表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的双重抑制能够延迟晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的耐受性。近期，《Cancer Cell》（IF：31.744）发表了一篇贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗晚期未经治疗EGFR突变NSCLC的Ⅲ期研究。研究发现：对EGFR/VEGF双重抑制能够延长EGFR突变NSCLC的PFS（包括基线脑转移的受试者），伴有EGFR L858R(21号外显子中的858位亮氨酸突变为精氨酸)的受试者可从双重抑制中获益更多，并且贝伐珠单抗联合厄洛替尼可以作为EGFR突变NSCLC的一线治疗。
' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E)
背景：在亚洲人群中高达50%的NSCLC患者发生EGFR突变，其中90%的突变为19号外显子缺失(ex19del)或者21号外显子中的858位亮氨酸突变为精氨酸(ex21 L858R)。EGFR突变的晚期NSCLC对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）非常敏感，然而大部分患者在治疗的过程中会逐渐产生耐药，从而导致疾病进展（PD）。既往研究显示，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI能够克服这种耐受性，提高疗效。基于此，研究人员在中国患者中进行了一项Ⅲ期研究，探索EGFR/VEGF信号通路的双重抑制对未经治疗转移性EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。
自2016年5月-2017年7月，共纳入311例受试者。受试者被随机分配，其中157例受试者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，154例受试者接受厄洛替尼单药治疗(1例受试者在开始治疗前脱落)。截止至2019年1月18日，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组中有109例（69.4%）受试者治疗中断，中位治疗失败时间（TTF）为18.2个月；仅厄洛替尼组中有126例（81.8%）受试者治疗中断，中位TTF为12.4个月。治疗中断后接受相应的抗肿瘤治疗,具体研究流程如图1。
图 1研究流程
主要治疗终点：贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的PFS (月)分别为17.9 (95% CI, 15.2-19.9) vs 11.2 (95% CI, 9.7-13.8)。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的疾病进展/死亡风险与厄洛替尼单药治疗相比，降低45%（HR=0.55，95% CI，0.41-0.73；P<0.001）,如图2。
图 2总体PFS：贝伐珠单抗联合厄洛替尼 vs 单药厄洛替尼
次要终点：亚组分析，在EGFR突变（ex21 L858R）的受试者中，接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗获得的PFS（月）与单药厄洛替尼相比，分别为19.5（95% CI, 15.3-22.2）vs 9.7（95% CI，9.6-12.4）（HR=0.50；95% CI, 0.32-0.77; P=0.001），获益显著，如图3。
图 3 PFS: EGFR突变（ex21 L858R）的受试者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼 vs 单药厄洛替尼
在EGFR突变（ex19del）的受试者中，接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗获得的PFS（月）与单药厄洛替尼相比，分别为17.7 (95% CI, 13.8-19.4) vs 12.5 (95% CI, 11.1-16.6) (HR=0.62; 95% CI, 0.42-0.93; p=0.017)，如图4。
图 4 PFS: EGFR突变（ex19del）的受试者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼 vs 单药厄洛替尼
截止至随访日期，只有55%（172/311）的OS数据被记录。贝伐珠单抗联合厄洛替尼与单药厄洛替尼相比，获得的中位OS（月）分别为36.2 (95% CI, 32.5–42.4) vs 31.6 (95% CI, 27.2–40.0) (HR = 0.92; 95% CI, 0.69–1.23; p = 0.581)。联合治疗组与单药治疗组相比，2年、3年OS率分别为70.1% (95%CI, 61.9–76.8) vs 64.6% (95% CI, 56.1–71.8)（P=0.317）；51.1% (95%CI, 42.5–59.1) vs 46.3% (95% CI, 37.8–54.4) (p = 0.424), 如图5。
图 5总体OS：贝伐珠单抗联合厄洛替尼 vs 单药厄洛替尼
纳入的受试者中有91位（29%）受试者发生基线脑转移。基线脑转移的受试者接受联合治疗与单药治疗相比，获得的中位PFS（月）、中位OS（月）分别为17.9 (95% CI, 15.2–20.7) vs 11.1 (95% CI, 9.7–12.5) (HR = 0.48; 95% CI, 0.27–0.84; p = 0.008)，31.6 (95% CI, 23.0–44.3) vs 26.8 (95% CI, 19.5–32.6) (HR = 0.62; 95% CI, 0.38–1.01; p =0.052)，具有明显的PFS获益并有延长OS的倾向。
接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗的受试者有132例(86.8%; 95% CI, 80.4–91.8)实现了ORR，而在厄洛替尼单药治疗组有127 (84.7%; 95% CI, 77.9–90.0)例，无显著差异 (p = 0.624)。在DCR方面，联合治疗组与单药治疗组分别有146 (96.1%; 95% CI, 91.6–98.5)例 vs 145 (96.7; 95% CI, 92.4–98.9)例实现了DCR，无显著差异(p > 0.999)。
接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的受试者中分别有86 (54.8%) vs 40 (26.1%)例出现≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs），两组中分别有一例因为不良事件而导致死亡。联合治疗组中常见的特别关注的不良事件（AESI）为高血压（36，22.9%），蛋白尿（14，8.9%），血栓（8，5.1%）；单药治疗组中常见的AESI为高血压（6，3.9%），药源性肝损伤（5，3.3%）。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的安全性与两药已有的安全性相似，并且没有出现新的不良事件。
该研究表明：贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药相比，可以为未经治疗的晚期转移性EGFR突变NSCLC中国人群提供优越的PFS（包括基线脑转移的受试者），且安全性与两药单药治疗时的安全性一致，该联合治疗有望成为EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗。
编译：陈恒 审校：沈怡
参考文献
Zhou Q, Xu CR, Cheng Y, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2. doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.005. Epub ahead of print. PMID: 34388377.
*仅供医疗专业人士阅读