地舒单抗——目前唯一上市的RANKL抑制剂

原创常规药医学组绿医天地

2022年09月30日 06:47

绝经后女性由于雌激素缺乏导致骨量减少成为骨质疏松症高发人群。当前，每3名50岁以上中国女性就有1人患有骨质疏松症。骨质疏松使骨脆性增加，易于骨折，给患者和社会造成极大的负担。

一、骨质疏松发病机制

骨骼的完整性主要依靠骨重建，即循环往复的骨吸收和骨形成过程。正常生理状态下，骨形成与骨吸收保持动态平衡，从而保证骨组织的不断更新及损伤的修复。但是当某些发病因素存在时，如绝经后雌激素水平降低，衰老，继发于影响骨代谢的疾病或药物等因素，骨吸收和骨形成的稳态被破坏，即骨吸收速度超过了骨形成的速度，导致骨细胞快速分解，骨量流失加快，骨组织超微结构破坏，骨强度下降，脆性增加，容易骨折，最终形成骨质疏松。【1】

二、RANKL/RANK/OPG

信号通路及地舒单抗的作用机制

RANKL/RANK/OPG信号通路是调节破骨细胞分化、活化及功能的关键信号通路。RANK属于I型跨膜蛋白，是肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族成员之一。RANK高度表达于许多细胞的表面如破骨细胞前体细胞、成熟破骨细胞等。RANKL是RANK的配体，主要由成骨细胞和活化的T淋巴细胞表达，有膜结合型和分泌型两种类型。大多数促进破骨细胞形成和分化的因子均可诱导成骨细胞表达和分泌RANKL。RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，通过RANK的胞内信号通路诱导激活NF-κB，调控破骨细胞分化相关基因的表达，促进破骨细胞的分化成熟和活化。成骨细胞分泌的骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，可作为分泌型RANKL的受体，与RANK竞争性结合RANKL，从而抑制破骨细胞的生成和活化。RANKL/OPG的比值直接影响骨吸收。因此，RANKL/RANK/OPG信号通路对调节骨重建有重要作用，也是抗骨质疏松药物研发的重要靶点。

地舒单抗是目前可用于人体治疗的活性最强的RANKL抑制剂，也是目前唯一上市的RANKL抑制剂。其以高亲和力与RANKL结合，抑制RANKL与RANK的相互作用，抑制破骨细胞的生成与功能（见下图），从而减少骨吸收、增加骨量、改善骨强度。地舒单抗对RANKL的结合具有高度特异性，目前未发现其与TNF家族的其他成员(如TNFα、TNFβ等)结合。【2】

三、地舒单抗的药代药效动力学

地舒单抗60 mg皮下注射后，在第10天(范围2~ 28天) 达到最大血清浓度(Cmax)，Cmax为6 μg/mL(范围1~17 μg/mL)，达到Cmax之后，血清水平在3个月(范围1.5~4.5个月)内逐渐下降，半衰期为26天（范围6~52天）。每6个月一次60 mg用药后，未观察到地舒单抗的累积或药代动力学特征随时间推移而变化，且男性与女性之间的药代动力学相似。年龄(28~87岁)、人种和疾病状态未显示对地舒单抗的药代动力学有显著影响。在一项针对不同肾功能受损程度的患者(包括接受透析的患者)的研究中，肾功能受损程度对地舒单抗的药代动力学无影响。未专门在肝功能损害患者中对地舒单抗的药代动力学进行研究，一般而言，单克隆抗体不经肝代谢清除，推测肝功能损害对地舒单抗药代动力学无影响。【2】

四、药效动力学

临床研究显示，地舒单抗60 mg皮下注射可迅速降低骨转换速率，骨吸收标志物血清I 型胶原羧基末端肽交联(C-terminal telopeptide of type 1collagen，CTX)水平可在给药后第3天下降约85%，1个月内下降至最低。在每个给药间隔结束时，CTX水平部分回升，从最大下降≥87%回升至下降≥45% (范围45%~80%)，反映了当血药浓度降低时地舒单抗对骨重建影响是可逆的。停用地舒单抗并且无后续治疗的情况下，骨吸收标志物会反弹性升高，甚至超过基线水平40%至60%，但在12个月内回到基线水平。因此, 持续治疗才能够维持地舒单抗对骨吸收的长期抑制。【2】

五、小结

随着RANKL/RANK/OPG信号通路的发现，出现了第一个抗骨质疏松分子靶向药物地舒单抗。该药物的出现，代表抗骨质疏松治疗进入了一个新的时代，即分子靶向治疗时代。本文综述了地舒单抗的药学特性, 以期为临床绝经后女性骨质疏松症治疗提供参考。作为全球首个核因子κB受体活化体配体（receptor activator of nuclear factor kappa-Bligand，RANKL）抑制剂，地舒单抗的上市为临床绝经后女性骨质疏松症的治疗带来了新的希望。

编译：Freya 审核：Young

参考文献

[1]陈文文, 姜娟, 尹玲, 等. 核因子κＢ受体活化体配体抑制剂地舒单抗在绝经后女性骨质疏松症治疗中的研究进展[J]. 中国医院药学杂志, 2021, 41(12): 1267-1270.

[2]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2020, 13(6): 499-508.

*仅供医疗专业人士阅读

继续滑动看下一个