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新型抗抑郁药可在缺血性脑卒中后发挥神经保护作用

精神医学组 绿医天地
2023年05月19日 03:51
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该研究于2023年4月发表在Frontiers in Pharmacology（影响因子：5.81），研究结果表明三重再摄取抑制剂托鲁地文拉法辛可通过调节CREB信号通路在大鼠缺血性脑损伤发生后起神经保护作用，减轻神经功能障碍。此外，托鲁地文拉法辛可能为缺血性脑卒中患者提供新的治疗策略，托鲁地文拉法辛的抗抑郁作用可用于治疗卒中后抑郁患者或具有缺血性脑卒中高风险的抑郁症患者。本文将对这项研究的相关内容进行详细阐述。


研究背景
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  • 缺血性脑卒中是一种具有高致残性的脑血管疾病，在中国及世界范围内流行。其通常由血管堵塞（如动脉血栓堵塞）引起大脑缺氧，随后引发损伤极联反应，引起神经细胞凋亡。

  • 临床治疗手段主要是抗血小板药物和rt-PA静脉溶栓治疗脑卒中，但具有出血风险和治疗时间窗短的治疗局限性，近年更多研究重点在于寻找治疗缺血性脑卒中的替代药物。

  • 单胺类再摄取抑制剂治疗缺血性脑卒中的相关研究进展


基于现有临床和动物试验证据推断，SSRIs和SNRIs抗抑郁药可通过直接增加神经元可塑性，促进神经再生和神经元分化，提高卒中患者恢复。

a)氟西汀（SSRIs）能抑制神经元凋亡改善神经修复，为脑卒中病人提供神经保护作用。
b)度洛西汀（SNRIs）预处理后可保护缺血再灌注损伤后的海马CA1区锥体神经元。

c)托鲁地文拉法辛（TRIs）能增加突触间隙的5-HT/NE/DA三种神经递质水平，但由于多巴胺对脑缺血的保护作用具有争议性，托鲁地文拉法辛对缺血性脑卒中是否有益有待进一步探索。研究行为学功能恢复和其具体分子机制对临床用药指导十分必要，该研究探索了托鲁地文拉法辛对缺血性脑卒中的神经功能影响及潜在机制。


研究方法
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  • 研究对象与模型：120只成年SD大鼠 | 缺血再灌注模型（tMCAO）1.5小时

  • 实验方法：行为学 | TTC染色 | Western blot | 免疫荧光染色

  • 实验分组：Sham（假手术组）| tMCAO组 | 尼莫地平（8 mg/kg）| 托鲁地文拉法辛(4 mg/kg或8 mg/kg) | 托鲁地文拉法辛（8 mg/kg）+666-15（CREB抑制剂）


实验结果解读
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小结1
托鲁地文拉法辛（8mg/kg）可减轻神经功能障碍，减小大脑梗死面积；提高Bcl-2表达，降低Bax和Caspase-3表达，增加BDNF表达，减少神经元凋亡。以上结果与尼莫地平治疗组无显著差异。
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图1. 托鲁地文拉法辛（Tdv）减轻缺血性脑损伤术后1天神经功能障碍，减小大脑梗死体积。Nimodipine即尼莫地平。（A）TTC染色；（B）大脑梗死体积统计；（C）Garcia神经功能评分；（D）平衡木行走实验。##p<0.05 vs. sham（假手术组），*p<0.05, **p<0.01 vs. Model（对照组）。


小结1解读：

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1.尼莫地平（Nimodipine）是一种钙通道阻滞剂，可通过抑制炎症和氧化应激、抗凋亡和促轴索出芽、提高BNDF表达起神经保护作用[2,3,4]。该研究使用尼莫地平治疗组作为阳性参照，结果显示托鲁地文拉法辛与尼莫地平两组治疗组实验结果没有显著差异，但托鲁地文拉法辛的抗抑郁作用可用于治疗卒中后抑郁患者或具有缺血性脑卒中高风险的抑郁症患者。
2.神经元死亡是直接导致神经功能障碍的重要因素，缺血性脑损伤发生后缺血半暗带（即梗死周边区）中细胞仍存活，拯救半暗带在脑卒中预后和转归中尤其重要。实验结果显示托鲁地文拉法辛（TRIs）减轻神经功能障碍，减小大脑梗死面积，对缺血性脑卒中具有神经保护作用。
3.细胞凋亡过程由促凋亡和抗凋亡家族调控，Bcl-2（抗凋亡）通过调节线粒体外膜通透性促进神经元存活，Bax（促凋亡）转录进入线粒体导致神经元凋亡，Caspase-3（促凋亡）作为内切蛋白酶调节凋亡信号网络。缺血后神经元凋亡增加，皮层中促凋亡蛋白表达增加，托鲁地文拉法辛可能通过减少Bax和Caspase-3表达，增加Bcl-2表达以减少凋亡神经元数量。

4.BDNF（一种神经营养因子）广泛分布于海马和皮层，缺血后皮层半暗带内BDNF表达下降，托鲁地文拉法辛可升高BDNF水平，推断托鲁地文拉法辛可能通过促进BDNF表达减轻缺血性脑损伤。

小结2
托鲁地文拉法辛通过激活神经元中CREB通路以促进脑卒中功能恢复，而CREB抑制剂可逆转托鲁地文拉法辛的神经保护作用。

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图2. CREB抑制剂666-15可逆转托鲁地文拉法辛（Tdv）对缺血性脑卒中的神经保护作用。（A）TTC染色；（B）梗死体积统计；（C）Garcia神经功能评分。#p<0.05, ##p<0.01 vs. sham（假手术组）; *p<0.05, **p<0.01 vs. Model（对照组）; $p<0.05, $$p<0.01 vs. Tdv。

小结2解读

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1.CREB参与神经干细胞增殖、神经元分化、学习记忆功能和其他生理病理活动。CREB激酶转录调节CREB在Ser133位点磷酸化，磷酸化的CREB与CRE位点结合随后产生NGF、BDNF等神经生长因子。BDNF可在CNS中通过突触可塑性调节并促进神经元存活、新生神经元的生长和分化，对卒中恢复起积极作用。

2.缺血再灌注损伤后，半暗带区域CREB信号通路激活，抑制CREB磷酸化会逆转CREB神经保护作用。抑制CREB通路同样抑制BDNF和Bcl-2表达，CREB通过调节促存活蛋白Bcl-2和促凋亡caspase-3信号通路影响神经元存活。该结果证明托鲁地文拉法辛增加磷酸化CREB的表达，666-15（特异性CREB抑制剂）可逆转托鲁地文拉法辛的保护作用。综上所述，合理推断可得，托鲁地文拉法辛通过调节CREB信号通路发挥脑卒中后神经保护作用。

总结

  • 三重再摄取抑制剂托鲁地文拉法辛可通过调节CREB信号通路对缺血性脑损伤起神经保护作用，减轻神经功能障碍。

  • 托鲁地文拉法辛可能为缺血性脑卒中患者提供新的治疗策略，托鲁地文拉法辛的抗抑郁作用可用于治疗卒中后抑郁患者或具有缺血性脑卒中高风险的抑郁症患者。


编译：花花     审校：核桃

参考文献：
[1] SUN X, WANG T, ZHOU L, et al. The effect of triple reuptake inhibitor toludesvenlafaxine on neurological function in cerebral ischemic rats [J]. Front Pharmacol, 2023, 14: 1073099.
[2] FENG C, WAN H, ZHANG Y, et al. Neuroprotective Effect of Danhong Injection on Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury in Rats by Activation of the PI3K-Akt Pathway [J]. Front Pharmacol, 2020, 11: 298.
[3] LIN R J, KLEIN-FEDYSHIN M, ROSEN C A. Nimodipine improves vocal fold and facial motion recovery after injury: A systematic review and meta-analysis [J]. Laryngoscope, 2019, 129(4): 943-51.

[4] CARLSON A P, HÄNGGI D, MACDONALD R L, et al. Nimodipine Reappraised: An Old Drug With a Future [J]. Curr Neuropharmacol, 2020, 18(1): 65-82.

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*仅供医疗专业人士阅读

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