该III期临床试验结果于2023年5月发表在《Translational Psychiatry》杂志（IF:6.22），是在中国抑郁症（MDD）患者中进行的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估了安舒法辛（即LY03005，后更名为托鲁地文拉法辛，商品名为若欣林®）的有效性和安全性。抑郁症（MDD）是最常见的抑郁症类型之一，其发病机制复杂，包含分散的脑区结构和功能改变，其功能以相互依存和相互联系的方式受单胺类神经递质（如5-HT、NE和DA）调节，相关信号通路紊乱会导致MDD的发生和进展。基于目前抑郁症的治疗困境和挑战，以5-HT和/或NE为靶点的药物无法满足现有的临床需求。考虑到DA在抑郁症病理生理学和治疗中的关键作用，研究者们开展了DA再摄取抑制剂（安非他酮）与SSRIs或SNRIs联合用药的临床试验。结果表明该联合用药方案总体耐受性良好，可增强抗抑郁药疗效，并减少SSRIs或SNRIs引起的性相关副作用。因此，5-HT、NE和DA三重再摄取抑制剂（TRIs）应运而生。盐酸托鲁地文拉法辛是一种新型化学实体，可通过抑制突触间隙中负责清除5-HT、NE和DA的转运体的功能，同时提高脑内5-HT、NE和DA水平，用于治疗成人MDD。
在II期临床试验基础上，进一步在大样本量的MDD患者中验证托鲁地文拉法辛的有效性和安全性。共纳入来自中国22个中心的588例18-65岁的MDD患者（符合DSM-5抑郁症诊断标准、单次发作或反复发作且不伴有精神病性特征、蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）总分≥26、CGI-S评分≥4），按照1:1:1的比例随机接受托鲁地文拉法辛80 mg/天（n=187）、托鲁地文拉法辛160 mg/天（n=186）或安慰剂（n=185）为期8周的治疗。主要有效性终点为治疗第8周末 MADRS总分较基线的变化，次要有效性终点为治疗第8周末汉密尔顿抑郁量表-17项（HAM-D17）总分、CGI-S评分、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）总分和席汉残疾量表（SDS）总分较基线的变化。此外，次要有效性终点还包括治疗第8周末的以下评估指标：CGI-I评分；MADRS有效率（定义为MADRS总分较基线下降≥50%）；HAM-D17有效率（定义为HAM-D17总分较基线下降≥50%）；MADRS缓解率（定义为MADRS总分≤12）；HAM-D17缓解率（定义为HAM-D17总分≤7）。安全性指标包括不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查、12导联心电图以及自杀倾向和性功能评价。
主要有效性终点 治疗第8周末，托鲁地文拉法辛80mg 和160mg治疗组受试者MADRS总分较基线的变化在统计学上均显著优于安慰剂组受试者（p<0.001），结果见图1和表1。
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图1. MADRS总分较基线的变化（FAS）
表1. 有效性分析，从基线至治疗第8周末的变化（FAS，MMRM）注：FAS（Full analysis set）: 全数据集；MMRM（Mixed model for repeated measurements）：重复测量混合模型; MADRS，蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表；HAM-D17，汉密尔顿抑郁量表-17项；HAMA，汉密尔顿焦虑量表；SDS，席汉残疾量表；CGI-S，临床总体印象-疾病严重程度量表。
次要有效性终点 治疗第8周末，托鲁地文拉法辛80 mg和160 mg治疗组受试者HAM-D17总分较基线的变化均显著高于安慰剂组受试者（p<0.0001）,见图2和表1。
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托鲁地文拉法辛治疗组CGI-I和CGI-S评分较安慰剂组均具有显著差异（p<0.0001），在托鲁地文拉法辛80 mg/天组和160 mg/天组中，CGI-I评分为1分（极大改善）或2分（明显改善）的患者占比约为78.5%，而安慰剂组仅为55.1%（图3）。160 mg和80 mg剂量组CGI-S评分为1分（正常，未患病）或2分（精神疾病边缘状态）的患者占比分别约为55.03%和55.93%，而安慰剂组仅为35.9%。
图3. 末次观察时CGI-I评分和CGI-S评分分布（FAS）此外，与安慰剂组相比，托鲁地文拉法辛治疗组的HAMA和SDS总分较基线变化均具有统计学意义（p<0.05），见表1。治疗第8周结束时，有效率以MADRS总分降低≥50%为衡量指标，托鲁地文拉法辛80 mg/天（79.89%）和160 mg/天（73.91%）的有效率均显著高于安慰剂（42.39%）。托鲁地文拉法辛380 mg和160 mg治疗组的MADRS缓解率（MADRS总分≤10）分别为51.63%和52.17%，而安慰剂组仅为30.98%，差异具有统计学意义（图4）。
图4. MADRS第八周有效率和缓解率，*相比安慰剂组具有显著性差异治疗第8周末，托鲁地文拉法辛治疗组的HAM-D17有效率显著优于安慰剂组（托鲁地文拉法辛80 mg/天组和160 mg/天组与安慰剂组的差值分别为33.69%和25.31%）；相比安慰剂组，HAM-D17复发率的变化为托鲁地文拉法辛80 mg/天组16.31%，160 mg/天组13.59%，高出安慰剂组10%，是可以用于确定临床意义的绝对组间差异，见图5。
图5. HAM-D17第八周有效率和缓解率，*相比安慰剂组具有显著性差异不良反应
该试验中托鲁地文拉法辛治疗安全且耐受性良好，大多数TEAE的严重程度为轻度至中度。
托鲁地文拉法辛80 mg组、160 mg组和安慰剂组治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为59.24%、65.22%和45.11%。按各系统器官分类（SOC）中发生率降序排列，各组发生率≥5%的TRAE见表2。托鲁地文拉法辛组最常见的3种TRAE为恶心、头晕和口干，其中160 mg组中恶心和口干的发生率高于80 mg组，而160 mg组头晕的发生率低于80 mg组。
表2. 双盲期任一治疗组发生率≥5%的治疗相关不良事件（SS）
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与安慰剂组相比，托鲁地文拉法辛80 mg和160 mg治疗组没有增加自杀风险，且实验室检查和体重无显著差异，12导联心电图和生命体征参数未见临床相关变化。同时，本研究使用ASEX和研究报告对性功能障碍了评估，托鲁地文拉法辛组与安慰剂组在终点时没有显著差异，表明托鲁地文拉法辛发生TESD（抗抑郁药治疗中出现的性功能障碍）风险较低。用托鲁地文拉法辛治疗未观察到新的安全性结果，也未发生新出现的或非预期的与药物有关的严重AE。与其他常见抗抑郁药相比，托鲁地文拉法辛具有相似甚至更好的安全性和耐受性。最常见的ADR（发生率≥5%）为恶心、口干、腹部不适、呕吐、头晕、困倦、心悸和食欲减退，与SSRI和SNRI报告的类型相似 [2,3]。综上所述，该试验结果表明，采用托鲁地文拉法辛（80 mg/天和160 mg/天）治疗成人抑郁症临床疗效显著，安全且耐受性良好。
参考文献：
[1] MI W, DI X, WANG Y, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial to verify the efficacy and safety of ansofaxine (LY03005) for major depressive disorder [J]. Transl Psychiatry, 2023, 13(1): 163.
[2] CHUN B J, DUNNER D L. A review of antidepressant-induced hypomania in major depression: suggestions for DSM-V [J]. Bipolar Disord, 2004, 6(1): 32-42.
[3] DEARDORFF W J, GROSSBERG G T. A review of the clinical efficacy, safety and tolerability of the antidepressants vilazodone, levomilnacipran and vortioxetine [J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(17): 2525-42.
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