浅谈！| 紫杉类药物联合PD-1抑制剂治疗三阴性乳腺癌等的研究进展

原创肿瘤医学组绿医天地

2023年08月04日 08:04

三阴性乳腺癌是一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子-2（HER-2）受体均为阴性的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌病理类型的10%-20%^[1]。
由于三阴性乳腺癌缺少ER、PR和HER-2的表达，导致内分泌治疗和HER-2靶向治疗无效，化疗目前依然是三阴性乳腺癌的主要治疗手段^[2]。
与其他亚型相比，一些三阴性乳腺癌肿瘤的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达水平和免疫浸润更高，这为免疫治疗三阴性乳腺癌提供了理论依据^[3]。目前，国内外已经批准紫杉类药物联合PD-1抑制剂治疗三阴性乳腺癌，本文对相关研究进行整理。

紫杉醇联合PD-1抑制剂用于

早期三阴性乳腺癌新辅助治疗

含紫杉醇的化疗联合帕博利珠单抗新辅助治疗三阴性乳腺癌^[^4]

KEYNOTE-522（NCT03036488）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究主要终点为病理学完全缓解率（pCR）。

患者接受紫杉醇＋卡铂＋帕博利珠单抗或安慰剂治4周期，作为第一阶段新辅助治疗，随后接受帕博利珠单抗＋多柔比星/表阿霉素联合环磷酰胺治疗4个周期，作为第二阶段新辅助治疗。术后，每三周接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗至9个周期。

结果显示，含紫杉醇的化疗联合帕博利珠单抗组的pCR为64.8% (95 CI%，59.9-69.5) ，显著高于安慰剂组51.2%（95% CI, 44.1-58.3），P＜0.001。

基于这项研究结果，FDA于2021年7月批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，随后进行帕博利珠单抗单药术后辅助治疗高危、早期、三阴性乳腺癌^[^5]。

紫杉醇联合PD-1抑制剂用于

晚期三阴性乳腺癌一线治疗

含紫杉醇的化疗联合帕博利珠单抗一线治疗三阴性乳腺癌^[6，7^]

KEYNOTE-355（NCT02819518）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。

患者接受化疗（白蛋白紫杉醇/紫杉醇/吉西他滨＋卡铂）＋帕博利珠单抗或安慰剂治疗。帕博利珠单抗或安慰剂治疗至35个周期或出现疾病进展或不可接受的毒性。研究主要终点为PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10、CPS≥1和意向治疗人群（ITT）的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果显示，在CPS≥10的亚组人群中，含紫杉醇的化疗联合帕博利珠单抗组的中位PFS为9.7个月，显著高于安慰剂组的5.6个月（P=0.0012）（图1）。

图 1 CPS≥10亚组患者的无进展生存曲线

两组中位OS分别为23.0个月（95% CI，19.0-26.3）和16.1个月（95% CI，12.6-18.8），含紫杉醇的化疗联合帕博利珠单抗为患者带来显著的生存获益（P=0.0185），见图2。

图 2 CPS≥10亚组患者的总生存曲线

基于这项研究结果，FDA于2020年11月加速审评批准了帕博利珠单抗联合化疗治疗局部复发不可切除或转移性的PD-L1阳性（CPS≥10）三阴性乳腺癌^[^5]。

另外，TORCHLIGHT（NCT04085276）研究证实，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著提高PD-L1阳性人群的中位PFS，在PD-L1阳性和ITT人群中观察到OS获益趋势^[8^]。

紫杉醇脂质体联合PD-1抑制剂

的研究进展

为了提高患者获益，人们一直在探索高效低毒的联合用药方案。PD-1抑制剂联合的紫杉类药物中，除了紫杉醇和白蛋白紫杉醇，紫杉醇脂质体是一种更为安全的紫杉醇，它采用纳米技术将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体磷脂双分子层中，不再使用聚氧乙基代蓖麻油溶媒，降低了药物不良反应发生风险（严重过敏反应、血液学不良反应），提高了肿瘤患者的耐受性，且半衰期较普通紫杉醇延长1倍以上，可以更长时间发挥抗肿瘤作用。

目前，已有多项研究证实，紫杉醇脂质体联合免疫检查点抑制剂用于食管癌、肺癌的疗效。《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》和《CSCO食管癌诊疗指南2023》分别推荐，紫杉醇脂质体联合免疫用于食管癌新辅助治疗和一线治疗^[^9,10]。

一项由解放军总医院第五医学中心牵头，纳入国内11家中心共647例晚期乳腺癌患者的回顾性真实世界研究已经证实，紫杉醇脂质体可以单药、联合其他化疗药或靶向药广泛用于各种类型的乳腺癌^[^11]。未来，值得进一步探索紫杉醇脂质体联合PD-1抑制剂治疗三阴性乳腺癌的情况，以寻找更优治疗方案。

编译: Henry 审校：Jessie

参考文献

[1] LEHMANN B D, BAUER J A, CHEN X, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies [J]. The Journal of clinical investigation, 2011, 121(7): 2750-67.

[2] SCHMID P, ADAMS S, RUGO H S, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2018, 379(22): 2108-21.

[3] MILES D, GLIGOROV J, ANDR F, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(8): 994-1004.

[4] SCHMID P, CORTES J, PUSZTAI L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer [J]. The New England journal of medicine, 2020, 382(9): 810-21.

[5] FDA. FDA approves pembrolizumab for high-risk early-stage triple-negative breast cancer. (2021-07-27)[2023-07-27]. FDA approves pembrolizumab for high-risk early-stage triple-negative breast cancer | FDA

[6] CORTES J, RUGO H S, CESCON D W, et al. 2022. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med [J], 387: 217-226.

[7] CORTES J, CESCON D W, RUGO H S, et al. 2020. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet [J], 396: 1817-1828.

[8] JIANG Z F, OUYANG Q C, SUN T, et al. TORCHLIGHT: A randomized, double-blind, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with nab-paclitaxel(nab-P) for patients with metastatic or recurrent triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1013)[2023-07-27]. Program Guide – ASCO Meeting Program Guide. DOI:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA1013

[9] 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 中国食管癌放射治疗指南（2022年版）[J]. 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(11): 641-657.

[10] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 食管癌诊疗指南2023[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2023: 70.

[11] 孙春晓, 王树森, 李健斌, 等. 紫杉醇脂质体在晚期乳腺癌中应用的真实世界研究 [J] . 中华肿瘤杂志, 2023, 45(1) : 88-94.

*仅供医疗专业人士阅读

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