2023 ESMO IO | 芦比替定调控肿瘤微环境，与免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用

原创肿瘤医学组绿医天地

2024年01月05日 08:49

免疫联合化疗是小细胞肺癌（SCLC）一线治疗的标准疗法，然而患者经常会产生原发性和获得性耐药，导致治疗失败。对于免疫联合化疗治疗失败的SCLC人群，如何选择合适的二线治疗方案？

在2023欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会 (ESMO IO) 上报道的一项芦比替定 (Lurbinectedin) 调节SCLC免疫微环境的研究或许可以给我们一些借鉴和参考。研究发现^[1]：在对免疫治疗产生原发性耐药的小鼠模型中，芦比替定可以显著提高PD-L1抑制剂的疗效；在对免疫联合化疗产生获得性耐药的小鼠模型中显著缩小肿瘤；并调控肿瘤微环境，为联合免疫治疗提供了理论依据。

研究背景

SCLC是肺癌侵袭性最强的一种亚型，对一线免疫联合化疗经常产生原发性和获得性耐药，导致临床获益非常有限。芦比替定已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为SCLC二线治疗。

研究方法

在这项研究中，研究人员在多种免疫活性小鼠模型中评估芦比替定对SCLC免疫微环境的作用，并进行多色流式细胞术和RNA测序。

研究结果

1. 小鼠模型

在多个免疫活性SCLC小鼠模型中，芦比替定显著提高PD-L1抑制剂在对免疫治疗产生原发性耐药小鼠中的抗肿瘤疗效；芦比替定显著缩小对免疫联合化疗产生获得性耐药小鼠的肿瘤，证实芦比替定二线治疗疗效优异。

2. 免疫微环境

研究人员发现芦比替定对肿瘤免疫微环境的调控作用主要包括以下3点：

1）芦比替定可激活cGAS/STING通路，继而诱导Ⅰ型/Ⅱ型干扰素表达，导致细胞毒药物和记忆/效应T细胞显著浸润肿瘤。

2）芦比替定可以提高抗肿瘤作用的M1型巨噬细胞和树突状细胞表达^[2]，降低免疫抑制的M2型巨噬细胞和骨髓来源抑制细胞（MDSC），继而提高抗肿瘤疗效。

3）芦比替定显著诱导Ⅰ类主要组织相容性复合体（MHC）并增加免疫原性细胞死亡相关的损伤相关分子模式(DAMPs)，继而提高机体的抗肿瘤免疫应答^[3,4]。

研究结论

研究人员首次揭示了芦比替定在SCLC中诱导cGAS/STING通路活化和免疫调节机制。芦比替定已经被批准作为SCLC二线治疗。因此，这项研究结果强调了芦比替定可作为免疫联合化疗治疗后复发SCLC的一种优异治疗方案，同时也为联合抗PD-L1单抗的临床试验提供了理论依据。

目前，芦比替定联合阿替利珠单抗（2SMALL）二线治疗小细胞肺癌的临床研究正在开展，2023 ESMO年会期间公布了其优异的疗效数据，进一步证实芦比替定与免疫治疗具有协同抗肿瘤作用。

编译：Henry 审校：宛唐

参考文献

[1] ESMO Immuno-Oncology Congress 2023. 167P - Lurbinectedin, a DNA minor groove inhibitor launches a multimodal immune response through activation of the cytosolic DNA-Sensing cGAS-STING pathway. (2023-12-06)[2024-01-03]. https://cslide.ctimeetingtech.com/immuno23hybrid/attendee/confcal/presentation/list?q=lurbinectedin

[2] LIU C, ZHOU Y, GUO D, et al. Reshaping Intratumoral Mononuclear Phagocytes with Antibody-Opsonized Immunometabolic Nanoparticles. Adv Sci (Weinh). 2023 Dec, 10(34), e2303298.

[3] PARK S J, YE W, XIAO R, et al. Cisplatin and oxaliplatin induce similar immunogenic changes in preclinical models of head and neck cancer. Oral Oncol. 2019 Aug, 95:127-135.

[4] 胡晓,姜龙,王宝宝等.MHC分子与肿瘤免疫及治疗的研究进展[J].生命科学,2021,33(07):833-843.

*仅供医疗专业人士阅读

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