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LINNOVATE: 芦比替定联合伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗晚期软组织肉瘤疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究^[1]

研究背景

在既往一项伊匹木单抗＋纳武利尤单抗＋曲贝替定（芦比替定类似物）一线治疗晚期软组织肉瘤（n=79）的Ⅱ期SAINT研究中，客观缓解率（ORR）为25.3%，中位无进展生存期（PFS）达到6.7个月，中位总生存期（OS）24.6个月。研究人员假设芦比替定联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗一线治疗晚期软组织肉瘤具有与曲贝替定同样优异的抗肿瘤疗效。

研究方法

1. 评估芦比替定最大耐受剂量（MTD）。

2. 评估PFS、OS、不良事件的发生率和严重程度、循环肿瘤DNA（ctDNA）与疗效的相关性。

伊匹木单抗1 mg/kg、每12周给药一次；纳武利尤单抗单抗3 mg/kg、每2周给药一次；芦比替定从2.6 mg/m²-3.2 mg/m²剂量递增、静脉输注、每3周给药一次。Ⅰ期部分完成后，Ⅱ期将继续纳入28-34例患者，接受MTD的芦比替定和规定剂量的伊匹木单抗以及纳武利尤单抗治疗。患者治疗至疾病进展或发生不可接受的毒性。

≥18岁；Ⅰ期部分纳入经治的晚期软组织肉瘤，Ⅱ期部分纳入未经治疗的晚期软组织肉瘤；血液和主要器官功能正常；既往无自身免疫性疾病。

该研究正在开展中。截至目前，Ⅰ期已纳入6例患者。

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利用芦比替定可诱导EWS-FLI1再定位，开发尤文肉瘤新型联合治疗策略^[2]

研究背景

尤文肉瘤是一种以致癌融合蛋白EWS-FLI1为特征的恶性骨肿瘤。EWS-FLI1是一种异常的转录因子，能够影响促进细胞增殖和存活的相关基因转录。既往研究证实芦比替定能够将EWS-FLI1在细胞核内重新定位，从而有效地灭活EWS-FLI1的转录活性。目前，尚未建立利用再定位机制开发新治疗策略的方法。

研究方法

通过细胞活性实验、共焦显微镜、免疫沉淀反应等方法，研究芦比替定/曲贝替定诱导EWS-FLI1核仁再定位的机制。

研究结果

通过研究芦比替定/曲贝替定诱导的通路，研究人员发现HSP70蛋白介导了部分机制：

• 细胞活性实验显示，芦比替定和HSP70抑制剂具有较强的协同作用；

• 曲贝替定处理后，质谱分析发现，EWS-FLI1与几种HSP70亚型有关；

• 芦比替定/曲贝替定处理后，可上调抑制EWS-FLI1的靶点，并抑制诱导EWS-FLI1的靶点；

• 共焦显微镜显示，芦比替定联合HSP70抑制剂可明显抑制EWS-FLI1的转录活性。

研究结论