2024 AACR | 联合用药增强芦比替定对小细胞肺癌和胰腺癌的抗肿瘤活性
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小细胞肺癌（SCLC）和胰腺癌均是侵袭性较强的恶性肿瘤，患者生存预后差，存在着巨大的未被满足的临床治疗需求。在本届AACR年会上，芦比替定披露了其在SCLC和胰腺癌领域的2项基础研究数据。跟随编者的脚步，一起来看下吧！
1. Chk1/2抑制剂增强芦比替定对SCLC的抗肿瘤活性
2. 芦比替定联合ONC212治疗胰腺癌具有协同作用
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芦比替定已经被FDA批准治疗含铂化疗后进展的SCLC。
在SCLC细胞系中开展的初步实验结果显示，芦比替定处理后，细胞内Chk1蛋白水平升高。研究人员假设Chk1活化预示DNA损伤应答（DDR）的活性上调，而DDR是由芦比替定诱导DNA双键断裂和复制压力导致。
在随后的实验中，研究人员通过使用Chk1/2抑制剂prexasertib抑制Chk1/2活性，来确定它们在肿瘤细胞对芦比替定应答中的作用。
细胞活性实验显示，prexasertib单药或联合芦比替定均可以降低SCLC细胞活性。 对两药联合处理的SCLC细胞内的蛋白进行western blot分析发现，细胞死亡标志物cPARP、DNA损伤标志物γH2AX、DNA损伤反应、细胞周期通路激酶cdk1/2对两药呈剂量依赖性。
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胰腺癌是一种侵袭性极强的疾病，5年存活率只有12%左右。鉴于胰腺癌生存预后较差，临床亟需新型的治疗方案。
既往研究发现，芦比替定与ONC201（一种诱导TRAIL凋亡通路的化合物）在SCLC细胞系中具有协同作用，协同作用伴随着Chk1蛋白和整合应激反应活化。整合应激反应的持续活化可通过抑制蛋白质合成和激活细胞凋亡通路促使细胞死亡[3]。
这项研究结果证实，芦比替定与ONC212（ONC201的化学衍生物）在胰腺癌细胞系中具有协同作用，次纳摩尔浓度的芦比替定和亚微摩尔浓度的ONC212可以高效杀死胰腺肿瘤细胞。
芦比替定联合ONC212可提高CD8＋T细胞对肿瘤细胞的杀伤敏感性。这项研究在探索协同作用机制的同时，也为一种新型的联合治疗方案提供了理论依据。