抗抑郁1类新药托鲁地文拉法辛三通道机制再添强证！

原创精神医学组绿医天地

托鲁地文拉法辛是一种5-HT、NE和DA三重再摄取抑制剂，已在中国获批用于治疗抑郁症。它对5-HT和NE的双重再摄取抑制作用已获得广泛认可，已列入国家药品监督管理局（NMPA）批准上市公告。然而，其对DAT的抑制作用引发了广泛争议。

近日，上海交通大学医学院附属精神卫生中心沈一峰教授团队与复旦大学附属华山医院核医学/PET中心管一晖/谢芳教授团队合作在分子影像领域的TOP期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》（中科院1区 IF=9.1）上发表名为“PET/CT study of dopamine transporter (DAT) binding with the triple reuptake inhibitor toludesvenlafaxine in rats and humans”的论文。该研究通过使用DAT示踪剂氟-18标记的2β-甲氧基-3β-（4-氯苯基）-8-（2-氟乙基）去甲丙烷（[¹⁸F]FECNT）和[¹¹C] 2β-甲氧基-3β-（4-氟苯基）托烷（[¹¹C]CFT）分别对大鼠和健康受试者进行正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），首次证实托鲁地文拉法辛可与大鼠和健康受试者脑内DAT结合，并通过微透析试验证实托鲁地文拉法辛能够提高大鼠脑内DA水平。

托鲁地文拉法辛与大鼠脑内DAT的结合

用异氟烷麻醉大鼠后，通过尾静脉注射DAT示踪剂[¹⁸F]FECNT，使用小型动物PET/CT扫描仪对大鼠脑进行45分钟的动态扫描。基线扫描6天后，麻醉大鼠后经颈静脉注射9 mg/kg托鲁地文拉法辛，随后经微型泵输注3 mg/ kg（输注时间：15分钟），然后通过尾静脉注射DAT示踪剂[¹⁸F]FECNT并进行扫描。PET/CT扫描完成后，对图像进行重建，将三个脑区（纹状体、下丘脑和小脑）视为目标区域（ROI），并获得ROI的放射性活度浓度（即单位体积的放射性活度值）。计算每5分钟的平均放射性活度，并对每个时间点的活度进行衰变校正。根据剂量计算每个脑区的每克注射剂量百分比（% ID/g），DAT结合率根据% ID/g计算，并计算0-45分钟内每5分钟间隔不同脑区[¹⁸F]FECNT与小脑的% ID/g摄取比（% ID/g ratio）。如图1所示，与基线相比，托鲁地文拉法辛给药后纹状体和下丘脑的% ID/g摄取比显著降低（P < 0.05）。在0-45分钟内，托鲁地文拉法辛与纹状体DAT的结合率在3.70%至32.41%之间。从给药后第15分钟开始，与纹状体DAT的结合率保持在30%左右，并持续至扫描期结束（45分钟）。在0-45分钟内，托鲁地文拉法辛与下丘脑DAT的结合率在5.91%至17.52%之间。在10-15 分钟内，与DAT的结合率达到17.52%。托鲁地文拉法辛给药前后大鼠脑PET/CT图像随时间变化见图2。

图1 静脉注射托鲁地文拉法辛对纹状体和下丘脑中[¹⁸F]FECNT的% ID/g摄取比和DAT结合率的影响。（A）大鼠纹状体中基线（圆圈）和给药后0-45分钟（方块）的% ID/g摄取比；（B）托鲁地文拉法辛与大鼠纹状体DAT的结合率；（C）大鼠下丘脑中基线（圆圈）和给药后0-45分钟（方块）的% ID/g摄取比；（D）托鲁地文拉法辛与大鼠下丘脑DAT的结合率。% ID/g摄取比基于每5分钟的平均值计算，每5分钟时间点计算与DAT的结合率，n=6。

图2 托鲁地文拉法辛给药前后大鼠纹状体的代表性PET/CT图像。上图是示踪剂[¹⁸F]FECNT基线注射后0至45分钟（A1 5分钟、A2 10分钟、A3 15分钟、A4 20分钟、A5 25分钟、A6 30分钟、A7 35分钟、A8 40分钟、A9 45分钟）大鼠脑的代表性PET/CT扫描结果，箭头指向纹状体区域；下图是给予托鲁地文拉法辛后0至45分钟（B1 5分钟、B2 10分钟、B3 15分钟、B4 20分钟、B5 25分钟、B6 30分钟、B7 35分钟、B8 40分钟、B9 45分钟）大鼠脑的代表性PET/CT扫描结果，箭头指向纹状体区域。

托鲁地文拉法辛提高大鼠脑内DA水平

将大鼠麻醉并固定在立体定位架上，体温控制在37±1℃。暴露颅骨并在无菌条件下钻孔。将CMA/12插管植入纹状体，并用螺钉和牙科水泥将其牢牢固定在颅骨表面。使用人工脑脊液以2.0 µL/分钟的流速灌注微透析探针。在试验采集开始前，探针连续灌注至少2小时，然后插入植入大鼠纹状体的插管中。所有样本每隔20分钟采集一次。收集4份透析液样本作为基线细胞外DA水平。随后大鼠灌胃给予32 mg/kg托鲁地文拉法辛，并继续采集透析液180分钟。微透析样本中的DA浓度使用衍生化HPLC-MS系统检测。如图3所示，口服32 mg/kg托鲁地文拉法辛可显著增加细胞外DA水平（P < 0.05）。相对于基线水平，口服托鲁地文拉法辛后纹状体中DA的AUC_{0 - 180 min}增加了63.9%。

图3 托鲁地文拉法辛对大鼠纹状体DA水平的影响。A表示相对基线DA水平与时间之间的关系。*与基线相比，p < 0.05。B表示给药后纹状体DA的AUC_{0 - 180 min}相对于基线的百分比变化。

托鲁地文拉法辛与健康受试者脑内DAT的结合

健康受试者PET/CT研究是一项单臂、非随机、开放性临床试验（ClinicalTrials ID：NCT05905120）。纳入的受试者为18至45岁的健康男性。主要排除标准：医生判断可能影响临床试验的当前或既往病史；在给药前28天内使用处方药或在给药前7天内使用非处方药；体格检查或实验室检查发现具有临床意义的异常结果。在筛选期对6例健康受试者进行了结构MRI和[¹¹C]CFT PET扫描，作为基线数据。在试验期间，每例受试者从第1天（D1）到第4天（D4）连续4天每天一次餐后口服两片托鲁地文拉法辛（80 mg片剂）。在末次给药（D4）后6±1小时和10±1小时进行[¹¹C]CFT PET扫描，每次扫描持续20分钟。在计算机重建完成后获得脑断层图像，计算ROI（包括尾状核、苍白球和壳核）的平均[¹¹C]CFT摄取，并以小脑为参考脑区，推导ROI的标准化摄取值比值（SUVr）。6例受试者的平均年龄（SD）为26.7（4.13）岁，平均体重（SD）为72.50（6.456）kg，平均体重指数（BMI）（SD）为24.13 kg/m²（1.975）。由于技术问题，1例受试者未纳入分析。根据影像学分析结果，5例受试者基底神经节及其不同亚区（尾状核、苍白球、壳核）的DAT在基线水平下对[¹¹C]CFT的摄取较高（图4）。与基线相比，口服最大推荐治疗剂量160 mg/天的托鲁地文拉法辛4天后，6±1小时和10±1小时[¹¹C]CFT的摄取减少。这被认为与托鲁地文拉法辛结合DAT有关（图4）。口服160 mg/天托鲁地文拉法辛4天后，6±1小时和10±1小时的托鲁地文拉法辛在基底神经节及其不同亚区（尾状核、苍白球、壳核）中对DAT的平均结合率相似。在基底神经节区域，DAT的平均结合率（平均值±SD）分别达到8.04%±7.75%和8.09%±7.00%（图5和图6）。

图4 健康受试者服用托鲁地文拉法辛前后基底神经节及其不同亚区的标准化摄取值比值（SUVr）。在服用托鲁地文拉法辛之前，5例健康受试者在静脉注射约370 MBq示踪剂[¹¹C]CFT后50分钟接受了PET/CT扫描。扫描持续20分钟，作为基线数据。相同的5例健康受试者每天服用一次托鲁地文拉法辛，并在D4服用托鲁地文拉法辛后5小时静脉注射约370 MBq示踪剂[¹¹C]CFT后60分钟接受20分钟的PET/CT扫描。标准化摄取值比值（SUVr）是基底神经节、尾状核、苍白球和壳核中[¹¹C]CFT平均摄取值与小脑区域摄取值的比值。

图5 健康受试者口服托鲁地文拉法辛后基底神经节及其不同亚区的DAT结合率。5例健康受试者每天服用一次160 mg托鲁地文拉法辛，连续4天，然后评估基底神经节、尾状核、苍白球和壳核中DAT的结合率。DAT结合率计算公式为（SUVr_基线- SUVr_给药后）/ SUVr_基线_。

图6 健康受试者的代表性PET/CT图像。6A和6B：健康受试者注射约370 MBq[¹¹C]CFT后的基线PET/CT扫描图像；6C和6D：健康受试者每天服用一次160 mg托鲁地文拉法辛连续4天后6小时的PET/CT扫描图像；6E和6F：健康受试者每天服用一次160 mg托鲁地文拉法辛连续4天后10小时PET/CT扫描图像。

总结与展望

综上所述，本研究首次使用PET/CT证实了托鲁地文拉法辛在大鼠和健康受试者脑内与DAT的结合，并通过微透析试验证实了大鼠脑内DA水平的升高。另一项针对抑郁症患者的PET/CT研究（ClinicalTrials ID：NCT06026917）正在开展中，根据研究方案，患者的起始剂量为每天40 mg，可根据患者个体反应在一周内增加至每天80 mg，此后可加至160 mg每天，服药6周，拟评估不同治疗剂量下托鲁地文拉法辛与抑郁症患者脑内DAT的结合情况，并分析与临床疗效的相关性，将会为托鲁地文拉法辛三通道机制提供更多证据。

编译：Miya 审校：北重楼

参考文献

HUANG Z, WU J, GUAN Y, et al. PET/CT study of dopamine transporter (DAT) binding with the triple reuptake inhibitor toludesvenlafaxine in rats and humans [J]. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2024.

*仅供医疗专业人士阅读

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