面对骨巨细胞瘤，RNAKL抑制剂——地舒单抗的治疗效果如何？

原创肿瘤医学组绿医天地

2024年06月14日 08:44

骨巨细胞瘤属于交界性肿瘤，伴广泛的溶骨性缺损和骨破坏。手术切除是骨巨细胞瘤标准的治疗手段，但是有些部位不适用于手术切除（如颅骨、脊柱、关节内），并且15-50%的患者手术切除后会出现局部复发^[1]。

骨巨细胞瘤由表达核因子κB受体活化因子（RANK）的破骨细胞样多核巨细胞、表达RANK配体（RANKL）的梭形基质细胞和单核破骨细胞前体组成^[2]。RANKL与RANK结合后，激活 RANK-RANKL通路，促进单核破骨细胞前体融合为破骨细胞样多核巨细胞，破骨细胞分化和功能增强，加速骨溶解和吸收，继而产生溶骨过程^[3]。

地舒单抗是一种抑制RNAKL的人源化单克隆抗体，目前已被批准治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。鉴于地舒单抗优异的临床疗效，其目前已获国内外多个指南推荐。本文对地舒单抗的指南推荐和关键临床研究数据进行介绍。

地舒单抗国内外指南推荐汇总

1. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）骨与软组织肉瘤诊疗指南2023》推荐（图1）^[3]：

地舒单抗用于可切除骨巨细胞瘤的术前治疗（2A类证据，Ⅱ级推荐）；
地舒单抗用于不可切除骨巨细胞瘤的治疗（2A类证据，Ⅰ级推荐）。

图 1 摘自《CSCO骨与软组织肉瘤诊疗指南2023》药物治疗部分

2. 《NCCN骨癌指南》（2024 v.2）推荐：地舒单抗（2A类证据）为骨巨细瘤的首选系统治疗方案（图2）^[4]。

图 2《NCCN骨癌指南》（2024 v.2）:骨巨细胞瘤系统治疗方案

3. 《2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）骨肉瘤临床实践诊疗指南》推荐^[5]（图3）：

地舒单抗是不可切除或转移性骨巨细胞瘤的标准治疗（Ⅲ类证据，A级推荐）；
地舒单抗可用于潜在可切除骨巨细胞瘤的术前治疗（Ⅱ类证据，C级推荐）。

图 3 摘自《2021 ESMO骨肉瘤诊疗指南》骨巨细胞瘤治疗部分

地舒单抗验证性临床研究

骨巨细胞瘤属于罕见瘤种，开展III期临床研究招募样本量难度较大，地舒单抗获批骨巨细胞瘤的适应症主要基于2项Ⅱ期临床研究结果。

2010年《Lancet Oncol》公布了一项单臂Ⅱ期临床研究结果（NCT00396279）。该研究纳入37例复发或不可切除的骨巨细胞瘤，主要终点为客观缓解率，定义为巨细胞减少≤90%，或靶病灶在25周时未出现影像学进展^[6]。

研究结果

35例可进行疗效评估的患者中，86%（30/35）出现客观缓解：20例经组织学评估全部缓解（100%），15例经影像学评估有10例缓解（67%）。

89%（33/37）的患者出现不良事件，最常见的不良事件为四肢疼痛19%、背痛11%和头痛11%。13.5%报告了3-5级不良事件，只有1例被认为与治疗有关。13.5%报告了严重不良事件，均与治疗无关。

2019年《Lancet Oncol》公布了一项多队列的Ⅱ期临床研究结果（NCT00680992）^[1]，研究纳入12个国家30个中心共532例患者，其中队列1纳入无法手术挽救治疗的267例患者，队列2纳入可手术挽救治疗但预计手术会导致严重功能障碍的253例患者，队列3纳入既往参加过地舒单抗治疗骨巨细胞瘤临床研究（NCT00396279）的12例患者。

研究主要终点为安全性；次要终点为队列1的至疾病进展时间、队列2的6个月时未进行手术患者的比例。

研究结果

队列1的中位至疾病进展时间还未达到[11%（28/262）进展或复发]。队列2中有248例患者至少接受一次地舒单抗治疗，其中92%患者在纳入研究的前6个月未接受手术。

526例患者纳入了安全性分析，最常见的≥3级不良事件为低磷酸盐血症5%、颌骨坏死3%、四肢疼痛2%和贫血2%。26%患者报告了严重不良事件。

研究总结

这两项研究结果显示，地舒单抗对于骨巨细胞瘤具有较好的临床疗效，为不可手术切除和可手术切除的骨巨细胞瘤带来有效的长期疾病控制，并且不良事件的类型和发生率与地舒单抗已知的安全特性一致。

地舒单抗注射液博洛加^®获批上市，为骨巨细胞瘤患者提供新选择

2024年5月27日，绿叶制药集团控股子公司博安生物宣布，其自主开发的肿瘤领域地舒单抗注射液（120mg）——博洛加^®正式获得中国国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。

博洛加^®是安加维^®（英文商品名：XGEVA^®）的生物类似药。通过药学、非临床、人体药代动力学、临床有效性一系列逐步递进的研究，科学、完整的确证了其与原研参照药的整体相似性；二者在质量、安全性和有效性上高度相似，无临床意义上的差异。该产品的上市将进一步提升地舒单抗的可及性，为广大患者提供高品质治疗新选择。

编译: Henry 审校：Jessie

参考文献

[1] CHAWLA S, BLAY J Y, RUTKOWSKI P, et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: a multicentre, open-label, phase 2 study [J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(12): 1719-29.

[2] LIPPLAA A, DIJKSTRA S, GELDERBLOM H. Challenges of denosumab in giant cell tumor of bone, and other giant cell-rich tumors of bone [J]. Current opinion in oncology, 2019, 31(4): 329-35.

[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 骨与软组织肉瘤诊疗指南2023[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2023: 72.

[4] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Bone Cancer (2024. V2) [EB/OL]. [2024-05-14]. NCCN 中文官网-骨癌 (nccnchina.org.cn)

[5] STRAUSS S J, FREZZA A M, ABECASSIS N, et al. Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERN PaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2021, 32(12): 1520-36.

[6] THOMAS D, HENSHAW R, SKUBITZ K, et al. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study [J]. The Lancet Oncology, 2010, 11(3): 275-80.

*仅供医疗专业人士阅读

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