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三项关键临床研究分析！地舒单抗有效预防晚期实体瘤骨转移患者出现骨相关事件

肿瘤医学组 绿医天地
2024年07月26日 06:10
 
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前言

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晚期恶性肿瘤患者骨转移发生率较高[1]。骨转移常会导致重度骨痛和各种骨相关并发症，如骨相关事件（SREs），包括病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗及骨手术等。
地舒单抗是一种核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，与RANKL结合，通过抑制RANKL活性抑制破骨细胞的骨吸收，继而减少骨溶解、肿瘤诱导的骨破坏和SREs，打破肿瘤进展和骨溶解的恶性循环[2]。
既往地舒单抗三项Ⅲ期注册临床研究结果证实，地舒单抗在乳腺癌和前列腺癌骨转移患者中预防SREs优于唑来膦酸，在实体瘤（排除乳腺癌和前列腺癌）和多发性骨髓瘤患者中预防SREs与唑来膦酸相当。本文对这三项临床研究结果进行介绍。

三项注册临床研究证据支持地舒单抗用于实体瘤骨转移患者预防SREs

地舒单抗和唑来膦酸的三项全球性的随机 (1:1)、双盲、阳性对照的非劣效性试验结果，证实了地舒单抗用于实体肿瘤骨转移患者预防SREs的安全性和有效性。

1.试验20050136(NCT00321464)招募了2046例晚期乳腺癌合并骨转移的患者[3]。

2.试验20050244(NCT00330759)招募了1776例除乳腺癌和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）以外的实体肿瘤伴骨转移和多发性骨髓瘤成人患者[4]。

3.试验20050103(NCT00321620)招募了1901例CRPC合并骨转移患者[5]。

研究设计
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在3项试验中，患者随机接受120 mg地舒单抗每4周1次皮下给药或4 mg 唑来膦酸每4周1次静脉(IV)给药治疗（按肾功能调整给药剂量）。试验排除了肌酐清除率低于30 mL/min的患者。在各试验中，主要结局指标为证实地舒单抗与唑来膦酸相比至首次SREs时间的非劣效性；次要指标是至首次SREs以及至首次和后续SREs时间的优效性。
研究结果
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在乳腺癌(未达到 vs 26.4个月)或CRPC（20.7 vs 17.1个月）伴骨转移患者中，地舒单抗与唑来膦酸相比显著延迟了随机后至首次SREs时间（P＜0.05），显著降低了平均SREs发生率（SREs发生总数/患者数），两组发生率分别为 46% vs 60%和52% vs 61%，P均＜0.05（见表1）。


表 1 三项地舒单抗对比唑来膦酸的临床研究数据汇总

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在其他实体肿瘤骨转移（除乳腺癌和CRPC）或多发性骨髓瘤溶骨性病变患者中，地舒单抗延迟随机后至首次SREs时间非劣于唑来膦酸（20.5 vs 16.3个月，P＜0.001），两组平均SREs发生率也相似（44% vs 49%，P＞0.145）。
三项研究中，两组患者的总生存期和无进展生存期均没有统计学差异。
为充分评估地舒单抗对晚期实体瘤骨转移患者的疗效和安全性，一项汇总分析进一步分析了上述三项研究中的5723例患者数据[2]。结果显示，地舒单抗相比唑来膦酸，延迟了8.21个月的至首次SREs发生时间（27.66 vs 19.45个月），降低了17%的首次SREs发生风险（HR 0.83 ; P＜0.001）和18%的首次和后续SREs发生风险（RR 0.82; P＜0.001）。
亚组分析显示，地舒单抗相比唑来膦酸，在不同年龄（＜65岁 vs ≥65岁）、既往是否出现过SREs人群中，均显著降低至首次SREs发生风险（P＜0.05）。两组患者的总生存期和无进展生存期均相似。
研究结论
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对比唑来膦酸，地舒单抗不需要监测肾功能，也不需要依据肾功能状态进行剂量调整或暂停给药，且不伴随急性期反应（发热、疲乏、寒战、骨痛等流感样症状）。总体而言，地舒单抗预防晚期实体瘤骨转移的SREs优于唑来膦酸，且具有更好的安全性和给药便利性。


编译: Henry    审校：Jessie

参考文献

[1] YU S, JIANG Z, ZHANG L, et al. Chinese expert consensus statement on clinical diagnosis and treatment of malignant tumor bone metastasis and bone related diseases [J]. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 2010, 9(1): 1-12.

[2] LIPTON A, FIZAZI K, STOPECK A T, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials [J]. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2012, 48(16): 3082-92.

[3] STOPECK A T, LIPTON A, BODY J J, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2010, 28(35): 5132-9.

[4] HENRY D H, COSTA L, GOLDWASSER F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2011, 29(9): 1125-32.

[5] FIZAZI K, CARDUCCI M, SMITH M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study [J]. Lancet (London, England), 2011, 377(9768): 813-22.

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*仅供医疗专业人士阅读

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