2024 WCLC | 芦比替定联合治疗（特立氟胺/来氟米特/塞利尼索/卡马替尼）及生物标志物的临床前探索

原创肿瘤医学组绿医天地

2024年10月18日 02:56

在今年9月份召开的的世界肺癌大会（WCLC）上，芦比替定共披露了6详研究数据，包括4项临床前研究和2项临床研究。既往我们对芦比替定的真实世界临床研究数据进行了解读，本期继续解读芦比替定探索联合治疗及生物标志物的4项临床前研究。

（1）特立氟胺（体外实验）或来氟米特（体内实验）可增强芦比替定对小细胞肺癌（SCLC）的疗效^[1]

（2）在肺神经内分泌癌中，芦比替定通过抑制DNA损伤修复和增强免疫细胞浸润与塞利尼索发挥协同作用^[2]

（3）调控上皮间质转化（EMT）可增强芦比替定在SCLC中的活性^[3]

（4）SLFN11高表达能预测芦比替定的疗效，但并不是芦比替定敏感性的必要条件^[4]

特立氟胺(体外实验)或来氟米特(体内实验)可增强芦比替定对小细胞肺癌(SCLC)的疗效

研究背景

转录抑制是针对SCLC的治疗策略之一，芦比替定是一种选择性的RNA聚合酶Ⅱ抑制剂。既往研究证实特立氟胺或来氟米特对人膀胱癌和非小细胞肺癌细胞具有明显的抗肿瘤作用。研究人员假设芦比替定联合特立氟胺或来氟米特可能成为治疗SCLC的一种新型策略。

体外实验结果

低剂量的芦比替定联合特立氟胺抑制SCLC细胞活性，并抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性，提高DNA损伤和复制压力相关蛋白水平，下调MDM2、p21和E2F1蛋白（P53和细胞周期相关蛋白的调节因子），同时诱导线粒体超氧化物水平升高，减少ATP产生。此外，该联合治疗显著降低了圆形线粒体的水平（与线粒体分裂蛋白DRP1的抑制有关）。

RNA测序结果表明，该联合治疗对SCLC细胞的关键癌症通路产生了显著影响。

体内实验结果

芦比替定和来氟米特单药分别抑制39%和22%的肿瘤生长。两者联合具有协同作用，对比未干预组，显著降低了83%的肿瘤生长。

研究结论

该研究结果显示，芦比替定联合特立氟胺或来氟米特是抑制SCLC生长的一种潜在治疗策略。

在肺神经内分泌癌中，芦比替定通过抑制DNA损伤修复和增强免疫细胞浸润与塞利尼索发挥协同作用

研究背景

大细胞神经内分泌癌（LCNECs）和SCLC是极具侵袭性的肺神经内分泌癌，临床治疗选择有限。肺神经内分泌癌的一线治疗是以铂为基础的化疗，但患者会快速耐药。既往研究显示，核输出蛋白-1（XPO1）是SCLC化疗耐药的驱动因子，通过使用塞利尼索进行抑制，可以使原发性和继发性化疗耐药的SCLC动物模型对一线和二线化疗重新敏感。

研究结果

芦比替定与塞利尼索在SCLC和LCNEC细胞系中表现出较强的协同作用。从机制上来说，该组合通过诱导γH2A并降低CHK1和CHK2蛋白水平，改变了DNA损伤修复通路，提示DNA损伤。

此外，塞利尼索单药或联合芦比替定均降低了DNA错配修复关键调节因子MLH的表达。该联合还显著诱导细胞凋亡并促进细胞周期停滞。

芦比替定联合塞利尼索不仅在化疗复发的SCLC和LCNEC动物模型中表现出较强的协同作用，在对芦比替定或塞利尼索耐药的Rb1/Tp53/Rbl2突变小鼠中也具有协同作用。

对肿瘤微环境进行分析，芦比替定单药或联合治疗增强了T细胞浸润，并显著地促进了单核细胞和巨噬细胞的浸润。这些数据表明，芦比替定联合塞利尼索在肺神经内分泌癌中具有强大的抗肿瘤和免疫调节作用。

研究结论

该研究结果显示，芦比替定联合塞利尼索在SCLC和LCNEC中是一种有前景的治疗组合，为在化疗失败的肺神经内分泌癌中研究这一治疗策略提供了强有力的临床前证据。

调控上皮间质转化（EMT）可增强芦比替定在SCLC中的活性

研究背景

尽管一线化疗对SCLC具有良好的疗效，但是化疗耐药复发限制了患者生存，部分原因是由于肝细胞生长因子（HGF）/间质表皮转化因子（MET）通路介导的上皮-间质转化（EMT）。抑制MET受体有可能逆转EMT，并恢复化疗敏感性。芦比替定目前用于化疗复发SCLC的二线治疗。然而，小部分患者对芦比替定产生耐药。研究人员假设通过抑制MET可以逆转耐药性，并提高芦比替定在SCLC中的疗效。

研究结果

芦比替定联合MET抑制剂（卡马替尼）对比芦比替定单药，显著降低芦比替定耐药细胞系（H841）的活性（70±5% vs 49±8%；p=0.0003），增加芦比替定耐药细胞系（H196和H69）的死亡比例，但未达到显著意义（H69：72±12% vs 63±7%，p>0.05；H196：58±9% vs 46±6%，p>0.05）。

研究结论

芦比替定联合MET抑制剂可以使芦比替定耐药细胞对芦比替定重新敏感，增强芦比替定的治疗效果，进一步凸显了芦比替定与靶向MET/HGF通路的潜在协同作用。

SLFN11高表达能预测芦比替定的疗效，但并不是芦比替定敏感性的必要条件

研究背景

SLFN11是一种DNA/RNA解旋酶，能够在应激反应中不可逆地结合DNA复制叉并阻止复制。SLFN11是一种新发现的DNA损伤药物（包括顺铂、拓扑异构酶I/II抑制剂、PARP抑制剂）疗效预测生物标志物。

体外实验结果

SLFN11高表达模型对芦比替定的敏感性是SLFN11低表达的3-4倍。2个宫颈癌细胞系（CA Ski和C-33 A）和一个SCLC细胞系（NCI-H1048）的SLFN11敲除后，芦比替定的反应未受到影响；一个SCLC细胞系（DMS 79）的SLFN11敲除后，对芦比替定的敏感性仅降低了2倍。

体内实验结果

在0.18 mg/kg芦比替定剂量条件下，SLFN11高表达的SCLC（NCI-H1048）荷瘤小鼠肿瘤缩小90%，显著高于SLFN11阴性的SCLC（NCI-H889和NCI-H69）荷瘤小鼠35%的肿瘤缩小（P=0.006）。

研究结论

体内外实验结果显示，SLFN11高表达模型对芦比替定更加敏感。SLFN11敲除并不影响芦比替定的敏感性，提示SLFN11是疗效的生物标志物，但不是敏感性的必要条件。

一些SLFN1低表达模型同样对芦比替定敏感，提示其他基因在决定药物疗效方面也扮有一定的角色。

编译：陈恒审校：罗翀

参考文献

[1] IASLC 2024Word Conference on Lung Cancer.MA19.04Teriflunomide in Vitro or Leflunomide in Vivo Treatment Increases the Efficacy of Lurbinectedin in SCLC. (2024-08-14)[2024-10-12]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/173

[2] IASLC 2024Word Conference on Lung Cancer. P1.03G.01Lurbinectedin Synergizes with Selinexor by Inhibiting DNA Damage Repair and Enhancing Immune Cell Infiltration in Neuroendocrine Lung Tumors. (2024-08-14)[2024-10-12]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/243

[3] IASLC 2024Word Conference on Lung Cancer.P3.03I.12Modulation of EMT Increases the Activity of Lurbinectedin in Small Cell Lung Cancer. (2024-08-14)[2024-10-12]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/242

[4] IASLC 2024Word Conference on Lung Cancer. EP.03G.04High SLFN11 Expression Predicts Response but is not Required to Confer Sensitivity to Lurbinectedin. (2024-08-14)[2024-10-12]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/193

*仅供医疗专业人士阅读

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