IF 11.7：芦比替定联合PD-L1一线维持治疗SCLC的协同作用，通过激活SCLC中的STING-IFN通路实现

原创肿瘤医学组绿医天地

2025年01月10日 08:22

引言

日前，来自美国西奈山伊坎医学院Triparna Sen教授开展的一项基础研究结果发表在《Cell Reports Medicine》(IF: 11.7)，揭示了芦比替定联合PD-L1抑制剂治疗小细胞肺癌（SCLC）的分子机制。研究结果显示：

芦比替定上调SCLC小鼠体内的CD8^＋T细胞和抗肿瘤的M1型巨噬细胞，下调免疫抑制的M2型巨噬细胞和T细胞耗竭；
芦比替定在SCLC小鼠中激活环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，从而增强干扰素（IFN）信号、增加促炎趋化因子和Ⅰ类主要组织相容性复合体（MHC-Ⅰ）水平；
在SCLC小鼠模型的一线及维持治疗中，芦比替定可增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤免疫应答，显著缩小肿瘤体积。

一

研究背景

免疫联合化疗是SCLC的一线标准治疗方案，然而仅少部分患者能从该方案中获益。与非小细胞肺癌相比，SCLC具有免疫抑制表型的特点，表现为T细胞浸润水平低和抗原呈递减少。目前，大部分患者产生免疫耐药的机制尚不清楚，亟需探索新的治疗策略，提高免疫检查点抑制剂对SCLC的疗效。

因此，这项研究旨在探索芦比替定在SCLC中对免疫亚群的影响，以及联合PD-L1抑制剂是否能够诱导更持久的抗肿瘤疗效。

二

研究结果

1、芦比替定单药或联合PD-L1抑制剂调节SCLC免疫细胞亚群

小鼠实验发现，芦比替定±PD-L1抑制剂可显著提高CD3⁺T细胞、CD8⁺细胞毒T细胞和CD69⁺细胞，CD69⁺为细胞毒T细胞和自然杀伤细胞的早期激活标志物。

研究人员进一步发现CD8⁺T细胞对于芦比替定±PD-L1抑制剂诱导抗肿瘤免疫应答是必需的，芦比替定至少部分通过CD8⁺T细胞介导抗肿瘤免疫反应，提高PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效。

此外，芦比替定±PD-L1抑制剂显著降低肿瘤中具有免疫抑制作用的PD-1⁺/TIM3⁺耗竭T细胞和CD25⁺/FOXP3⁺调节T细胞。

同时，芦比替定±PD-L1抑制剂显著提高具有抗肿瘤作用的促炎M1型巨噬细胞水平，降低免疫抑制的M2型巨噬细胞比例。

2、芦比替定激活cGAS- STING信号通路，提高抗肿瘤免疫应答

cGAS- STING信号通路是细胞内的免疫应答通路，能够识别DNA损伤，激活免疫系统。研究人员发现，芦比替定处理SCLC细胞系可显著增加肿瘤细胞内DNA损伤标志物微核的形成，并将cGAS募集到微核上，激活cGAS- STING信号通路，进而引发一系列免疫反应，如上调I型/II型干扰素、促炎趋化因子CCL5、MHC-I，并激活免疫性细胞死亡（ICD）途径，增强了免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力（图1）。

图1 芦比替定通过STING介导多模式免疫激活

3、芦比替定联合PD-L1抑制剂一线维持治疗，显著缩小SCLC小鼠肿瘤体积

研究人员在SCLC小鼠中发现芦比替定可以增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤能力，并且芦比替定±PD-L1抑制剂对小鼠体重、肝功能酶和血肌酐的影响没有显著差异，证实了芦比替定联合PD-L1抑制剂的安全性。

研究进一步探索芦比替定联合PD-L1抑制剂一线维持治疗对SCLC小鼠的抗肿瘤作用。

为了模拟临床实践，研究人员将接受3个周期PD-L1抑制剂联合顺铂和依托泊苷治疗的小鼠随机分组，分别接受PD-L1抑制剂、芦比替定和芦比替定联合PD-L1抑制剂维持治疗（图2）。

图2 研究设计

与仅接受PD-L1抑制剂维持治疗相比，芦比替定单药（41.9%）或联合PD-L1抑制剂（73.7%）显著缩小肿瘤体积，并延长小鼠生存时间（图3）。

图3 芦比替定±PD-L1抑制剂一线维持治疗显著缩小肿瘤体积（A），并延长小鼠生存时间（B）

对小鼠肿瘤分析发现，与仅接受PD-L1抑制剂维持治疗相比，芦比替定±PD-L1抑制剂均增加CD8⁺T细胞浸润和M1型巨噬细胞水平，并减少了M2型巨噬细胞。

该研究结果为芦比替定一线维持治疗SCLC的抗肿瘤免疫应答提供了临床前证据。

4、SCLC临床样本数据证实芦比替定提高抗肿瘤免疫应答

对芦比替定治疗前后的人SCLC肿瘤样本分析发现，芦比替定治疗后多个免疫标志物的表达显著上调，包括CD8⁺ T细胞、MHC-I和4-1BB共刺激受体，进一步表明芦比替定在临床上能够增强免疫系统对肿瘤的杀伤能力。

三

研究结论

综上所述，芦比替定在SCLC中通过多种方式激活免疫系统，提高PD-L1抑制剂的抗肿瘤免疫应答，如增加CD8⁺T细胞、M1型巨噬细胞水平，抑制M2型巨噬细胞和T细胞耗竭；通过激活cGAS- STING信号通路，上调I型/II型干扰素信号、促炎趋化因子CCL5和MHC-I，并激活ICD途径。

研究还发现，芦比替定提高SCLC临床样本中的CD8⁺T细胞、MHC-I和共刺激受体水平；小鼠实验同时证实芦比替定±PD-L1抑制剂一线维持治疗可显著缩小肿瘤，并显著延长小鼠生存时间。

总体而言，这项研究结果为芦比替定调控肿瘤免疫微环境提供了强有力的临床前和临床证据，揭示了芦比替定联合免疫治疗的机制原理。

编译：陈恒审校：罗翀

参考文献

CHAKRABORTY S, SEN U, VENTURA K, et al. Lurbinectedin sensitizes PD-L1 blockade therapy by activating STING-IFN signaling in small-cell lung cancer[J]. Cell Reports Medicine, 2024, 5(12): 101852.

*仅供医疗专业人士阅读

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