肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。其中，小细胞肺癌（SCLC）占肺癌的13-15%左右，因其侵袭性强、易早期转移、复发率高等特点，导致患者预后极差。在2024年，随着多项临床试验的突破性结果和新型疗法的问世，为SCLC患者的长期生存提供了可能。
近日，《Cancer》(IF: 6.1)发表了一篇综述，概述了2024年度SCLC领域最具影响力的治疗进展，包括[1]：- 局限期SCLC中，度伐利尤单抗巩固治疗及免疫和放疗的治疗时机；
- 芦比替定联合阿替利珠单抗一线维持治疗广泛期SCLC；
ADRIATIC试验：度伐利尤单抗改写局限期SCLC标准治疗
2018年以来，免疫药物联合化疗逐渐应用于广泛期SCLC一线治疗，患者的生存得到2个月左右的延长，该方案成为广泛期SCLC一线标准治疗。2024年，一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的ADRIATIC研究首次证实，在局限期SCLC患者完成同步放化疗（CCRT）后，使用度伐利尤单抗巩固治疗最长2年，可显著延长总生存期（OS；55.9 vs 33.4个月），3级及以上肺炎发生率仅3.1%，与安慰剂组接近。该成果迅速被纳入国际指南，并于2024年12月获FDA批准用于局限期SCLC的免疫巩固治疗。LU-005试验的启示：免疫治疗及放疗时机至关重要
另一项Ⅲ期研究LU-005证实，局限期SCLC CCRT期间联合阿替利珠单抗未能改善患者OS，甚至有劣于单纯CCRT的趋势（33.1 vs 39.5个月）。这可能提示：免疫治疗的时机和顺序可能比“联用”本身更重要。
研究还发现，无论是否接受阿替利珠单抗，每日两次放疗与每日一次放疗相比，患者OS得到改善(35.4 vs 28.3个月)。这提示，每日两次放疗对于局限期SCLC是可行的。
2020年，基于芦比替定单药治疗105例复发广泛期SCLC的II期篮子研究（客观缓解率ORR 35.2%）结果，其获FDA加速批准用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的广泛期SCLC成人患者。
除了单药，芦比替定也探索了多药组合方案。其Ⅲ期确证性研究LAGOON，比较芦比替定±伊立替康对比伊立替康或拓扑替康治疗复发SCLC，研究预计在2026年完成。
此外，芦比替定联合阿替利珠单抗治疗复发SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究（2SMALL），患者ORR 66.67%，中位无进展生存期（mPFS）4.7个月，mOS 14.5个月[2]，展现出令人鼓舞的疗效。
2024年，III期IMforte试验证实（图1），芦比替定联合阿替利珠单抗一线维持治疗SCLC相比阿替利珠单抗，显著延长PFS和OS。研究结果将于2025 ASCO公布。IMfort研究最大的启示是，在CCRT之后早期引入芦比替定或许可防止与化疗耐药相关的染色体外MYC扩增以及复发SCLC亚克隆的出现。Tarlatamab是一种DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器。2023年，Tarlatamab治疗复发SCLC的一项Ⅱ期临床试验（DeLLphi‐301）结果显示，患者ORR 40%，mOS 14.3个月。2024年5月，FDA加速批准Tarlatamab治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的转移性SCLC。由于细胞因子释放综合征和神经毒性出现在Tarlatamab说明书中的黑框警告里面，患者需在第一周期的第1、8天监测22-24 h。抗体偶联药物（ADC）通过SCLC表面靶点（B7‐H3、SEZ6 90、TROP2），将化疗药物精准递送到肿瘤细胞内（图2）。鉴于抗体偶联药物较高的缓解率和缓解时间，有望为复发/难治SCLC带来新突破。目前，多项ADC联合免疫药物或DLL3靶向药的临床试验正在开展中。图 2 ADC、免疫药物和双特异性T细胞衔接器在SCLC上的作用位点小细胞肺癌根据其转录因子的不同，大致分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I四大亚型。不同亚型对不同药物的敏感性也不尽相同。
SWOG S1929研究是首个进行SCLC生物标志物探索的临床试验，研究证实他拉唑帕尼联合阿替利珠单抗相比阿替利珠单抗维持治疗，可延长SLFN11阳性患者的PFS。SWOG S2409研究尝试将患者按分子分型及生物标志物（SLFN11）进行精准匹配（图3），以期在免疫维持治疗中加入针对生物标志物的特异性药物，从而实现个体化治疗。研究预计在2025年启动。2024年标志着SCLC科学革命的开端。随着各项临床试验结果的公布和更多创新药物的问世，SCLC治疗迎来了重大变革。如免疫治疗应用于局限期SCLC巩固治疗，改变了临床实践；芦比替定一线维持治疗的Ⅲ期临床试验达到主要终点，或将改写SCLC一线治疗标准；Tarlatamab和ADC药物为复发SCLC提供了更多选择；SCLC分子分型将引领精准治疗。参考文献
[1] SHIELDS M D, CHIANG A C, BYERS L A. Top advances of the year: Small cell lung cancer[J]. Cancer, 2025, 131(6): e35770.[2] RUSSO-CABRERA J S, AIX S P, COZAR P, et al. Sensitization to immunotherapy through manipulation of tumor transcription by lurbinectedin.Ann Oncol,2023,34(Supplement 2):S636.' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E)
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