日前，基于LIPUSU研究的基因检测结果被国际知名刊物Theranostics (中科院JCR分区：医学1区，影响因子：8.579)接收。结果显示：具有高反应评分(RS)的晚期肺鳞癌患者接受一线化疗的ORR、PFS与OS明显优于低RS患者；在高RS组，接受注射用紫杉醇脂质体联合顺铂的患者ORR高达90.9%，PFS长达6.7月，结果均优于接受吉西他滨联合顺铂组；目标基因的变异等位基因频率(VAF)在化疗2周期后CR/PR患者中显著降低，而在无缓解者中显著增加；化疗2周期后未检测到VAF患者的ORR和PFS与可检测到VAF的患者相比显著更好。这些结果提示利用NGS技术检测外周血cfDNA可以预测晚期肺鳞癌患者一线接受化疗的疗效。
肺鳞状细胞癌是一种常见的非小细胞肺癌(NSCLC)的组织学类型，大多数不具有可靶向的驱动突变。尽管近些年随着免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂治疗的发展，晚期肺鳞癌患者的生存和生活质量得到了显著改善。然而，单药免疫治疗的反应率仅为20%左右，且仍有相当一部分肺鳞癌人群因经济学、毒副反应等原因无法接受免疫治疗。因此，含铂双药化疗仍是晚期肺鳞癌一、二线治疗的基石。既往研究在病理组织学类型、单个分子标记物等方面试图寻找化疗疗效反应预测标志物，但目前尚未在临床实践中成功。随着液体活检和二代测序技术(NGS)的快速发展，从患者体液(如血液，尿液，唾液等)中寻找疗效预测标志物受到人们越来越多的关注。2017年，同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授课题组通过回顾性分析，在国际上首次揭示了外周血细胞游离DNA(circulating cell-free DNA，cfDNA)基因组突变特征可以准确预测晚期NSCLC患者接受标准一线化疗的疗效。提示利用NGS技术检测外周血cfDNA有可能找到化疗的疗效预测标志物。
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图1 患者通过液体活检技术和NGS技术可预测疗效
LIPUSU研究全称为：注射用紫杉醇脂质体联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的多中心、随机、开放、平行对照临床研究，共有35家中心参与，纳入540例PS评分0-1的IIIB~IV期肺鳞癌患者。患者经中央随机(1:1)分至紫杉醇脂质体+顺铂组(LP组)，予紫杉醇脂质体175mg/m2, d1+顺铂75mg/m2, d1，每3周一次，给药4-6周期；或分至吉西他滨+顺铂组(GP)，予吉西他滨1000mg/m2, d1、8+顺铂75mg/m2, d1，每3周一次，给药4-6周期。基因检测研究队列前瞻性地收集了155例患者和42例外部真实队列非小细胞肺癌人群的外周血样本。通过对患者基线时外周血cfDNA的基因组特征进行分析，利用机器学习算法筛选得到了20个与疗效相关的突变特征， 进一步将其整合后重新定义了可以预测化疗疗效的新型标志物——response score (RS)，结果发现：具有高RS的晚期肺鳞癌患者接受一线化疗的ORR、PFS与OS明显优于低RS患者；这一结果在训练集、验证集和真实世界队列中都得到了确证。值得注意的是，在高RS组，接受注射用紫杉醇脂质体联合顺铂的患者ORR高达90.9%，PFS长达6.7月，结果均优于接受吉西他滨联合顺铂组。
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图2 A/B. 训练集/验证集中高RS评分与低RS评分患者ORR比较；C/D. 训练集/验证集中高RS评分与低RS评分患者PFS曲线比较；E/F. 训练集/验证集中高RS评分与低RS评分患者OS曲线比较此外，研究发现目标基因的VAF的动态变化与疗效变化同步，通过监测患者自基线到每个治疗周期VAF的变化，发现：VAF在化疗2周期后CR/PR患者中显著降低，而在无缓解者(SD/PD)中显著增加；化疗2周期后未检测到VAF的患者ORR和PFS与可检测到VAF的患者相比显著更好。说明VAF变化可能可以监测患者反应，且有助于识别化疗早期疾病的进展情况。
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图3 A. PD和SD患者、PR和CR患者从基线到用药2周期后的VAF水平变化；B. 用药2周期后可检测到VAF与不可检测到VAF患者的ORR比较；C. 用药2周期后可检测到VAF与不可检测到VAF患者的PFS曲线比较
参考文献：
1. Tao Jiang, Liyan Jiang, Xiaorong Dong, et al. Utilization of circulating cell-free DNA profiling to guide first-line chemotherapy in advanced lung squamous cell carcinoma. Theranostics 2021,11(1):257-266.
2. Jiang T, Li X, Wang J, et al. Mutational Landscape of cfDNA Identifies Distinct Molecular Features Associated With Therapeutic Response to First-Line Platinum-Based Doublet Chemotherapy in Patients with Advanced NSCLC. Theranostics. 2017 Oct 17;7(19):4753-4762.
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