临床合理用药:通过生理学药代动力学模型模拟孕妇服用喹硫平和阿立哌唑的剂量调节

背景：妊娠期间的药物使用是临床医生和药剂师必须考虑的问题。妊娠可能会改变药物的分布，清除率和生物利用度。然而，对孕妇人群合理用药的实质挑战是药物动力学信息不足，因为在孕妇中进行临床研究具有挑战性。基于生理学的药代动力学（PBPK）模型为预测特定人群的药代动力学变化提供了一种有前途的方法。

本研究使用“自下而上”和“自上而下”的策略开发了模型。 通过评估拟合优度图和预测/观察的药代动力学参数的比率来验证模型。为了外推妊娠模型，本研究考虑了解剖，生理和代谢改变。计算机模拟模型用于预测妊娠三个阶段的稳态药代动力学，并用于告知剂量选择。

妊娠期使用喹硫平和阿立哌唑的药代动力学模型

如表1所示，妊娠期女性在喹硫平200 mg每天两次的给药方案下，稳态血浆浓度持续降低。对于未怀孕的妇女，此剂量方案可保证药物血浆浓度在主要位于喹硫平的治疗范围内（100–500 ng/mL）（图1A）。但是在妊娠晚期，血浆浓度超过一半的时间不能达到100 ng/ mL（图1B）。

在此模型上使用阿立哌唑，阿立哌唑和脱水阿立哌唑的平均血浆浓度随怀孕时间的延长而降低（表1）。无论是阿立哌唑或其活性成分脱水阿立哌唑，其稳态浓度都不能达到妊娠晚期的治疗范围的下限（图略）。

表1. PBPK模型模拟非妊娠和妊娠期女性血浆药物活性成分的药代动力学参数

注：所有数值为均值，Cmax-ss：稳态最大血药浓度；Cmin-ss ：稳态最小血药浓度；AUCτ-ss：稳态血药浓度曲线下面积。喹硫平（200 mg，1天2次）；阿立哌唑（15 mg/天）

图1. 模拟服用喹硫平（200 mg，1天2次）的非妊娠和妊娠女性药代动力学模型，A：非妊娠女性（平均年龄30岁）；B：妊娠晚期（平均孕龄为34周）。血浆药物浓度的平均值在图中用实线表示，绿色阴影部分表示标准差范围，虚线内为喹硫平的推荐治疗浓度范围（100-500ng/ml）

在已建立的模型上调整剂量

研究者使用本研究中开发的模型前瞻性地确定了孕中期和晚期的喹硫平和阿立哌唑的剂量方案。喹硫平模拟结果显示，与非妊娠患者200 mg每天两次相比较，孕中期应增加50％的剂量（图2A），孕晚期应比基线增加150％的剂量以达到相当的稳态全身性暴露（图 2B）。

在孕中期使用阿立哌唑25mg/天以及在孕晚期使用阿立哌唑40mg/天所达到的波动血药浓度与非妊娠妇女使用15mg/天接近（图略）。

图2.孕中期和孕晚期喹硫平剂量调整的药代动力学模型，A：孕中期（300 mg，1天2次）；B：孕晚期（500 mg，1天2次）。血浆药物浓度的平均值在图中用实线表示，绿色阴影部分表示标准差范围，虚线内为喹硫平的推荐治疗浓度范围（100-500ng/ml）