● 利斯的明（rivastigmine），又名卡巴拉汀，是治疗阿尔茨海默病（AD）的新型氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，为第2 代治疗AD 的药物。
● 2000年和2007年，美国食品药品监督局（FDA）分别批准其口服制剂和透皮贴剂治疗轻中度AD，2013年FDA批准利斯的明透皮贴剂15 cm² 用于重度AD 治疗，2017年利斯的明透皮贴剂在中国获批。
● 乙酰胆碱的合成、释放和摄取减少导致患者学习和记忆力减退。胆碱酯酶包括乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE），两者均在体内水解乙酰胆碱，抑制它们的活性可以减少乙酰胆碱的消耗，缓解患者的疾病症状。因此，同时抑制AChE和BuChE可能是更加理想的AD治疗方案。
● 药物经皮肤吸收依赖于多项理化因素。利斯的明是一种相对分子质学250左右的既亲脂又亲水的分子，非常适合皮肤给药。亲脂性帮助药物通过皮肤细胞间隙，亲水性帮助药物在血液中扩散。分子量小也有助于经皮肤输送药物。
● 药物通过皮肤直接进入血液，不通过胃肠道，避免了首过效应。
● 经皮每天一次给药，可以通过视觉证实贴剂贴在皮肤上持续治疗，简化用药管理，提高依从性，帮助患者获得更显著、更持久的临床疗效。● 利斯的明透皮贴剂延缓达峰时间，减少血药浓度波动，从而提供持续平稳的给药途径。
● 针对贴剂用于身体不同部位的研究提示，贴剂用于上背部、上臂及胸部生物利用度及黏附程度最佳，而在大腿及腹部使用可能使血浆暴露程度下降。因此，建议在上背部、上臂及胸部使用贴剂。
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循证医学证据中—利斯的明贴剂治疗AD带来哪些获益？
多项随机对照研究显示，利斯的明透皮贴剂显著降低胃肠道不良反应，帮助更多患者达到目标剂量，从而实现足剂量治疗效果。● IDEAL研究显示，治疗24周后，10 cm²贴剂相比安慰剂显著提高了患者的日常生活能力、认知能力、注意力、视觉跟踪和运动处理速度，疗效与12 mg/d口服胶囊相似。● 而胃肠道不良事件，如恶心（10 cm² 规格贴片：7% 比胶囊：23%）和呕吐（10 cm2规格贴片：6% 比胶囊：17%）的发生率更低，与安慰剂相当。用药部位的皮肤反应发生率低，多为轻度到中度，由此导致停药的发生率≤2.3%。● IDEAL研究中，总共1 059名照顾者完成了ADCPQ问卷，超过70%的照顾者更倾向于使用贴剂。他们指出贴剂比胶囊使用更方便，更容易依从用药时间表，并且对日常生活的干扰更小。
● 在中国进行的一项双盲随机对照研究，比较了目标剂量为10 cm²的利斯的明透皮贴剂与口服12 mg/d胶囊治疗中国AD患者的疗效。利斯的明贴剂组使用5 cm²剂量治疗4周后，滴定至10 cm²进行治疗。结果显示，在24周的治疗过程中，使用利斯的明透皮贴剂的患者达到并维持目标剂量的人数更高，两组患者的ADAS‑Cog评分、日常生活能力和精神行为症状相对基线的改善没有统计学差异。
贴剂组与治疗相关的不良事件低于胶囊组（39.7% 比49.8%）。贴剂组的胃肠道不良事件，包括恶心、呕吐和腹泻的发生率显著低于胶囊组（15.8% 比28.7%），且无心脏严重不良反应发生。
贴剂使用部位的皮肤耐受性良好，用药部位皮肤反应导致停药的发生率为4.9%。
真实世界研究中—使用贴剂给患者和照料者带来哪些获益？
● RECAP研究显示，结果显示利斯的明透皮贴剂的患者依从性显著高于口服利斯的明，而照顾者和参与研究的医生对利斯的明透皮贴剂有明显偏好。● 另一项研究证实，使用多奈哌齐一年内转换为利斯的明透皮贴剂的患者的依从性也更好。
● 一项加拿大前瞻性多中心单臂观察性研究（EMBRACE 研究）显示，88.2%曾经使用口服制剂的患者更倾向于使用贴片。● 利斯的明透皮贴剂可减少照料者看护时间负担，改善照料者精神状况。
使用其他ChEI无效时可否换用利斯的明透皮贴剂？如何更换？
● 如果使用一种ChEI药物治疗无效或因不良反应不能耐受时，换用其他ChEI仍可能获得疗效，这是因为药物作用机制和活性的不同。● 一项真实世界研究报道了口服ChEI治疗失败的患者转而使用利斯的明透皮贴剂后的疗效。换药的原因分别为口服ChEI疗效欠佳和不能耐受不良反应。研究提示，口服多奈哌齐患者若换用利斯的明贴剂，可次日即刻更换，转换为5 cm²贴剂使用4周后滴定至10 cm²治疗剂量。
● 皮肤用药部位可能出现的不良反应，通常是轻至中度，也并非药物过敏。● 为避免皮肤反应，建议透皮贴剂应避开发红、发炎或有伤口的皮肤，14 d内避免在同一部位使用贴剂。● 但是，贴剂可导致过敏性接触性皮炎，发生率小于2.4%~4.9%，如果皮肤反应面积超过贴剂大小，或存在局部反应加重的迹象（如红斑、水肿、丘疹、水疱等增加），或者在去除贴剂后48 h症状无明显改善，则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。出现这种情况，应终止治疗，外用激素可能促进痊愈。
● 不建议剪开或多片同时贴用，目前尚无数据证明修剪贴剂是否影响药物释放入血的量。此外剪开贴剂可能会形成锯齿状的边缘影响贴剂的黏附性。● 如果患者意外超过了利斯的明的治疗剂量，可能发生胆碱能副作用，如恶心、呕吐、腹泻、高血压及幻觉，也可能发生心动过缓和晕厥，一旦出现，应立即移除所有的贴剂，并尽快就诊和处理。
● 早期诊断AD患者，更早干预，对改善症状，延缓痴呆进展，维持残存的脑功能，减少并发症有着重要意义。● 胆碱酯酶抑制剂在AD确诊后宜尽早开始使用，早期使用胆碱酯酶抑制剂治疗较延迟治疗效果更好。● 胆碱酯酶抑制剂存在明确的剂量‑效应关系，高剂量胆碱酯酶抑制剂临床获益更大。疾病早期使用患者能耐受的更高剂量是理想的治疗方案。● 利斯的明透皮贴剂使药物平稳吸收，易于达到足够剂量治疗，减少不良反应，方便给药，可作为临床的一种选择。● 明确诊断为中重度AD的患者，可以选择增加胆碱酯酶抑制剂的药物剂量或者与美金刚联合治疗。口服胆碱酯酶抑制剂效果欠佳的患者有可能从利斯的明透皮贴剂治疗中获益。
参考文献:
1.贾建平, ,等. 利斯的明透皮贴剂治疗阿尔茨海默病若干问题解析[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(1):9-14. 【共同作者专家组名单：贾建平，陈生弟，郭起浩，纪勇，罗本燕，宁玉萍，彭丹涛，王延平，魏文石，肖军，肖世富, 肖卫忠， 袁强，章军建，张巍， 徐荣隆，杨渊韩】
编译：核桃 审校：梅一
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*仅供医疗专业人士阅读