生物类似药的临床相似性评价

生物类似药的临床研究阶段可进行药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、PD/PK、有效性、安全性和免疫原性相似性评价。对于有PD指标的生物类似药，如重组粒细胞-集落细胞刺激因子等可通过PK和PD比对研究或PK/PD比对研究证明临床相似性；对于无PD指标的产品（多数单抗类生物制品），通常需要进行PK比对研究和临床安全有效比对研究证明临床相似性，如贝伐珠单抗生物类似药博优诺^® 的临床研究，只进行PK、临床安全有效、免疫原性比对研究²。

单次给药的PK比对研究无法判断相似性时，应进行多次给药的PK比对试验研究。单次给药的PK研究中，血管外给药的主要终点指标为C_max（血药浓度峰值）和AUC_（0-∞）（药时曲线下面积），血管内给药的主要终点指标为AUC_（0-∞）。多次给药的PK比对研究主要终点指标是AUC_（0-t）,次要终点指标为稳态下的C_max和C_{trough ss}（平均浓度）。通常，若生物类似药与参照药的主要终点指标比值的90%置信区（CI）落在80%-125%范围内，则证明两者PK相似（图1）。

图1 Ⅰ期研究：博优诺^®与安维汀^®药代动力学比对结果

若可在PK研究中设置PD指标，则可同时进行PK/PD相似性评价。若选定的PD指标是疗效的替代指标，与患者结局相关，则PD指标的相似性将支持临床相似性。如，对于某些抗凝剂，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）可用于两种制剂抗凝效果的比较，观察到两制剂INR变化所需的时间远远短于观察到临床终点（脑出血、中风的发生率）的时间，此疗效替代指标相对于临床终点更加敏感³。若PD指标不能选择疗效的替代指标，则应选择参照药品注册临床试验时所选择的终点指标。在剂量-反应曲线的陡峭部分选择试验剂量进行PD比对研究。

遵循随机、双盲的原则进行有效性比对试验研究。对有多个适应症的，应首先考虑选择临床终点易判定的适应症进行，如贝伐珠单抗选择参考疗效数据较多的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC，而不选择已经改变了推荐治疗方案的结直肠癌适应症⁴。评价中除对主要和次要疗效指标进行评估外，还应关注有临床意义的生物学指标变化趋势，以更全面的评估候选药与参照药的相似性。如图2为博优诺^®和安维汀^®的主要疗效指标客观缓解率（ORR）比对结果，图3-5分别为次要疗效指标中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）比对结果.

图2 III期研究：ORR比对结果

图3 III期研究：中位DOR比对结果

图4 III期研究：中位PFS比对结果

图5 III期研究：中位OS比对结果

安全性比对试验研究应在前期的PK、PD和/或有效性比对试验研究中进行，关注不良反应的类型、严重性和频率，必要时应对特定的风险设计针对性的安全性比对试验研究。如表1、图6分别为博优诺^®与安维汀^®在Ⅰ期PK比对研究和Ⅲ期有效性比对研究中的安全性比对结果。

表1 Ⅰ期研究：博优诺^®与安维汀^®不良事件比对结果

图 6 III期研究：与研究药物相关的特殊关注的不良事件比对结果

根据非临床免疫原性比对试验研究结果设计开展必要的临床免疫原性比对试验研究。临床免疫原性比对试验研究通常在药代、药效和/或有效性比对试验研究中进行。免疫原性评价主要关注ADA（抗药物抗体）发生率、滴度、持续时间、中和活性以及ADA阳性和阴性受试人群之间疗效和安全性等差异。