生物类似药的适应症外推

FDA、EMA、NMPA均推荐贝伐珠单抗生物类似药适应症外推。生物类似药的适应症外推是基于候选药与参照药在药学、非临床、临床比对研究整体相似性的基础上，当临床比对研究能证明候选药至少在一个适应症上与参照药相似时，则可通过适应症外推的相关科学论证，提交补充申请来获得参照药在该国获批的其它适应证。候选药不能自动外推至参照药的全部适应症，需同时满足以下3个条件才可支持生物类似药的适应症外推¹。

不同适应症的病理生理机制差别较大，药物的疗效和安全性可能会存在差异。在比对试验中我们需选择敏感的模型来比较候选药与参照药是否存在差异。如贝伐珠单抗生物类似药比对研究中选择缓解率较高的晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌适应症而不选择缓解率相对偏低的转移性结直肠癌适应证²；阿达木单抗生物类似药选择疗效强度最高，免疫原性充分暴露的斑块型银屑病适应症，而不选择其它疗效低、免疫原性未充分暴露的适应症³。

当候选药与参照药具有整体相似性时，且外推的适应症与临床比对研究所选择的适应症作用机制相同，则外推较为容易；反之，外推较难。当适应症作用机制相同时，如贝伐珠单抗安维汀^®，在中国获批转移性结直肠癌、晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌四项适应症（图1），作用机制都是通过靶向VEGF（血管内皮生长因子）受体发挥作用。目前贝伐珠单抗生物类似药博优诺^®通过适应症外推获得了转移性结直肠癌、复发性胶质母细胞瘤适应症（图2），未来博优诺^®还可外推至肝细胞癌适应症；当适应症作用机制不同时，需开展额外的非临床或临床比对试验来支持适应症外推，如阿达木单抗生物类似药适应症外推至克罗恩病时，进行了体外关键功能活性的比较研究³。

图1 安维汀^®在中国获批的适应症

图2 博优诺^®在中国获批的适应症

根据比对研究结果，评估在拟外推的适应症人群中，是否可能存在潜在影响安全性、免疫原性的风险。如存在可能影响安全性和免疫原性的不确定性，需开展上市后研究。如阿达木单抗生物类似药外推时进行体外关键功能活性比对研究，发现可能存在ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）方面的差异，被药监局要求开展上市后的研究。如果在正常的免疫系统为特征的适应症中显示出候选药与参照药类似的免疫原性，那么可推断在免疫抑制为特征的适应症中具有相似的免疫原性。

编译：陈恒  审校：金霞

参考文献

1. 药品监督管理局药品审评中心.生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则[N/OL].2021-02-18.http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=8d7a496de07390b5.

2. 周明,宋媛媛,陈晓媛，等.贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑[J].中国临床药理学杂志,2019,35(18):2188-2192.

3. 陈颖,鲁爽,王涛，等.阿达木单抗生物类似药外推炎症性肠病适应症的审评考虑[J].中国临床药理学杂志,2020,36(23):3875-3879+3887.

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