鲁比卡丁研究| 鲁比卡丁可作为复发小细胞肺癌二线治疗的首选方案

小细胞肺癌是一种转录依赖性疾病，约占所有肺癌患者的13-15%，由于其没有可作用的分子靶点，治疗起来比较困难。拓扑替康在NCCN指南中也被推荐为SCLC后续治疗（复发≤6个月）的首选方案，然而由于其血液学毒性和相对适中的临床获益（ORR，16%；OS, 6-8 m）,其临床应用正在面临着挑战；此外，一些免疫疗法与拓扑替康相比也并没有提高SCLC二线治疗的临床获益。鲁比卡丁是一种选择性的转录抑制剂，通过抑制肿瘤基因转录和调节肿瘤微环境导致肿瘤细胞凋亡。在一项Ⅰ期研究中，鲁比卡丁联合阿霉素二线治疗SCLC表现出了良好的疗效，该项研究对鲁比卡丁单药二线治疗SCLC的疗效进行探索。

该研究是一项国际多中心、单臂、开放标签、Ⅱ期篮子研究，自2015年10月至2019年1月，纳入欧洲和美国26家医院共105例一线化疗后进展的SCLC患者，依据患者的无化疗间歇期（CTFI）长短，将总体人群分为化疗敏感（CTFI≥90天）和化疗耐药（CTFI＜90天）两个亚组，患者的具体治疗过程如图1。

截止至随访日期，中位随访时间17.1个月。对总体人群进行疗效分析（表1），ORR为35.2%（37/105例），DCR 68.6%（95% CI 58.8-77.3），中位DOR为5.3个月（95% CI 4.1-6.4），中位PFS为3.5个月（95% CI 2.6-4.3），中位OS 9.3个月（95% CI 6.3-11.8）。

依据CTFI（≥90天 vs＜90天）对疗效进行亚组分析，其中化疗耐药组包含45/105例（43%）患者，化疗敏感组包含60/105例(57%)患者。研究结果显示化疗敏感与化疗耐药亚组分别有27/60例（45%，95% CI 32.1-58.4）和10/45例（22.2%，95% CI 11.2-37.1）患者实现了客观缓解，DCR分别为81.7% (95% CI 69.6–90.5) vs 51.1% (95% CI 35.8–66.3) , 中位DOR分别为6.2个月（95% CI 3.5-7.3）vs 4.7个月（95% CI 2.6-5.6），中位PFS分别为4.6个月(95% CI 2.8-6.5) vs 2.6个月(95% CI 1.3-3.9)。在长期生存方面，化疗敏感与化疗耐药亚组的中位OS分别为11.9个月（95% CI 9.7-16.2）vs 5个月（95% CI 4.1-6.3），此外，两组分别有48%（29/60）、16%（7/45）患者的OS超过了1年。

表 1鲁比卡丁的整体疗效及亚组分析

研究过程中出现的常见Ⅲ-Ⅳ级不良事件（≥2%）均为血液学异常，包括贫血（9% [9/105]）、白细胞减少（29% [30/105]）、中性粒细胞降低（46% [48/105]）、血小板减少（7% [7/105]）和发热性中性粒细胞减少（5% [5/105]）,其中只有发热性中性粒细胞减少被认为与治疗有关；此外，治疗相关的严重不良事件发生率为10%（11/105），仅有2个患者因为治疗相关的严重不良事件导致治疗中断；值得注意的是，研究过程中未发生药源性肝损伤和治疗相关的死亡，具体的不良事件发生情况见图2，图3。