基于鲁比卡丁的一项Ⅱ期篮子研究结果（NCT02454972），FDA于2020年2 月接受了鲁比卡丁用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌 (SCLC ) 成人患者的新药上市申请，并已于同年6月15日批准其上市。为了更加深入了解鲁比卡丁相关知识，我们将陆续对其作用机制、临床研究结果等内容进行解读。
鲁比卡丁是由PharmaMar 公司开发的一种海鞘素衍生物（图1），是一种可选择性抑制蛋白编码基因转录活性的烷基化类药物，其作用机制包括1-2：1、 诱导RNA聚合酶Ⅱ降解，抑制转录过程中RNA合成2、促使肿瘤细胞DNA双链断裂，导致肿瘤细胞S期蓄积，诱导细胞凋亡3、减少肿瘤组织中巨噬细胞和血管的数量，影响肿瘤微环境鲁比卡丁基于以上作用机制发挥广泛的抗肿瘤作用，其中小细胞肺癌、BRCA1/2突变乳腺癌、铂类耐药卵巢癌及染色体易位所致肉瘤等对鲁比卡丁尤为敏感3。
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图1 鲁比卡丁分子构型
DNA是由两条反向平行的右旋多聚核苷酸链组成的双螺旋结构，两条链上每一对碱基相对于相邻的碱基对均旋转36°，这种结构就形成了两个清晰的裂口，称为大沟和小沟。鲁比卡丁可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基相结合，引起DNA螺旋小沟加宽，并向大沟弯曲，形成鲁比卡丁-DNA加合物，加合物的形成会抑制DNA上蛋白质编码基因主动转录，导致DNA模板上RNA聚合酶Ⅱ延长的不可逆停滞，诱导DNA双链断裂并阻止DNA修复，最终使细胞周期紊乱并导致细胞死亡4。
细胞学实验显示鲁比卡丁对多癌种细胞系的RNA合成均有抑制作用，鲁比卡丁用药后40分钟和2小时，总体上分别抑制40%和80%RNA的合成。此外，经鲁比卡丁治疗后，对转录过程中涉及的组分变化情况进行分析发现，肺癌细胞RNA聚合酶Ⅱ的最大亚基Rpb1以磷酸化的形式迅速消失（图2）5。
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图2 鲁比卡丁诱导RNA聚合酶Ⅱ降解
为了探究RNA聚合酶Ⅱ磷酸化与降解的关系，将肺癌细胞用磷酸化激酶抑制剂（DRB）预处理，随后加入鲁比卡丁，结果发现，RNA聚合酶Ⅱ磷酸化被抑制，且未被鲁比卡丁所诱导降解。该研究证明RNA聚合酶Ⅱ磷酸化是鲁比卡丁促使其降解的必要条件。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径。研究还发现鲁比卡丁诱导RNA聚合酶Ⅱ降解依赖于泛素-蛋白酶体系统，当RNA聚合酶Ⅱ磷酸化后通过泛素-蛋白酶体系统促使其降解。
在鲁比卡丁诱导RNA聚合酶Ⅱ降解的过程中，鲁比卡丁首先与肿瘤细胞DNA小沟中的鸟嘌呤残基相结合形成鲁比卡丁-DNA加合物，促使RNA聚合酶Ⅱ磷酸化，继而通过泛素-蛋白酶体系统促使磷酸化的RNA聚合酶Ⅱ降解。
编译; Henry 审校：宛唐
参考文献
1、孙韬华,王英,石杰.治疗小细胞肺癌新药——Lurbinectedin[J].中国临床药理学杂志,2021,37(05):587-589.
2、狄潘潘,王杰,贾淑云.治疗转移性小细胞肺癌新药: lurbinectedin[J].中国新药与临床杂志,2021,40(09):634-637.
3、蓝花,张亚同,王洋.RNA聚合酶Ⅱ抑制剂lurbinectedin的药理作用与临床评价[J].中国新药杂志,2021,30(21):1934-1939.
4、Leal JF, Martínez-Díez M, García-Hernández V, et al. PM01183, a new DNA minor groove covalent binder with potent in vitro and in vivo anti-tumour activity. Br J Pharmacol. 2010 Nov;161(5):1099-110.
5、Santamaría Nuñez G, Robles CM, Giraudon C, et al. Lurbinectedin Specifically Triggers the Degradation of Phosphorylated RNA Polymerase II and the Formation of DNA Breaks in Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2399-2412.
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