2022ASCO | 芦比替定国内外最新研究序篇

原创肿瘤医学组绿医天地

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国当地时间6月3日-7日线下举行，此次会议已是第58届。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的的临床肿瘤学会议，每年ASCO会议的召开都会带来最前沿的肿瘤学研究内容。目前，ASCO大会官网已于5月27日公布了大会的摘要合集，在上篇推文中小编对程颖教授主导的一项芦比替定二线治疗小细胞肺癌的Ⅰ期研究进行解读，本文小编继续整理了芦比替定在小细胞肺癌、乳腺癌和平滑肌肉瘤的最新研究进展，以飨读者。

LUPER研究：芦比替定联合帕博利珠单抗治疗复发小细胞肺癌有效且安全性可控^[1^]

研究背景

一项西班牙开展的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估芦比替定联合帕博利珠单抗二线治疗SCLC的安全性、耐受性和初步有效性。

研究方法

研究入组一线含铂化疗进展且未接受过免疫检查点抑制剂治疗的SCLC患者，ECOG PS 0-1。采用3+3剂量递增设计确定Ⅱ期试验的芦比替定推荐剂量（RP2D），设置2.4 mg/m²（DL1）和3.2 mg/m²（DL2）两个剂量组，帕博利珠单抗固定剂量200 mg，每三周给药，治疗直至进展、发生不可耐受毒性或撤回知情同意。

研究结果

共入组13例SCLC（DL1组7例，DL2组6例），其中38.5%为耐药复发（无化疗间隔＜90天），15.4%伴有脑转移。

DL1组有1例发生剂量限制性毒性（DLT，3级乏力），1例发生4级中性粒细胞减少持续＞3天。DL2组未发生DLT。因此确定RP2D为芦比替定3.2 mg/m²联合帕博利珠单抗200 mg，Q3W。

至数据截止，5例（38.4%）患者仍在接受治疗。5例患者接受了≥8个周期的治疗。2例患者因免疫相关不良事件（2级肺炎、3级ALT升高）停止帕博利珠单抗治疗。两个剂量组都观察到了治疗应答，ORR为30.8%（1例CR，3例PR），3例SD，5例PD。

研究结论

该研究首次证明了芦比替定联合帕博利珠单抗二线治疗SCLC具有初步的有效性，且安全性可控。该联合疗法仍需Ⅱ期研究进一步验证。

ATLANTIS研究分析：芦比替定单药维持治疗可改善复发小细胞肺癌的肿瘤应答，OS更长^[2^]

研究背景

ATLANTIS研究是一项芦比替定联合多柔比星对比拓扑替康单药或CAV治疗复发SCLC的Ⅲ期研究。该报道对ATLANTIS研究中完成10个周期芦比替定联合多柔比星治疗后芦比替定单药维持治疗的复发SCLC患者进行疗效和安全性分析。

研究方法

纳入标准如下：1、≥18岁的广泛期或局限期SCLC；2、既往接受过一线含铂化疗；3、ECOG PS≤2；4、无化疗间期≥30天。

研究结果

分析共纳入50例符合要求的患者，中位总治疗周期数15（11-47），其中中位单药治疗周期数为5（1-37）。

大多数接受芦比替定单药治疗的患者都维持或改善了肿瘤应答。3例联合治疗完全缓解（CR）的患者单药维持治疗后维持CR。26例联合治疗部分缓解（PR）的患者维持治疗后，3例（12%）获得CR，15例（58%）维持PR。19例联合治疗疾病稳定（SD）的患者，3例（16%）改善至PR（2例）或CR（1例）,8例（42%）维持SD，如表1。

mDOR为8.3个月（95% CI：7.1-11.0），mOS为20.7个月（95% CI：15.7-24.8）。

表 1芦比替定单药维持治疗肿瘤缓解情况

安全性方面，3/4级血液学异常包括淋巴细胞减少（36%），贫血（16%）、血小板减少（12%）、中性粒细胞减少（12%）和白细胞减少（10%）。4%的患者出现发热性中性粒细胞减少。

研究结论

ATLANTIS研究中完成10个周期芦比替定联合多柔比星治疗的复发SCLC患者，继续芦比替定单药维持治疗可维持或改善肿瘤应答，具有更好的OS和DOR，且耐受良好，未出现新的安全性信号。

芦比替定治疗经治BRCA1/2突变转移性乳腺癌疗效显著、安全性可控^[3^]

研究背景

既往Ⅱ期研究显示，芦比替定治疗经治的转移性乳腺癌和BRCA1/2突变乳腺癌具有显著疗效。本文对一项芦比替定单药的Ⅱ期篮子研究中BRCA1/2突变乳腺癌队列的研究结果进行报道。

研究方法

该研究共纳入21例BRCA1/2突变乳腺癌女性患者，给予芦比替定（3.2 mg/m², q3w）单药静脉输注。主要终点为ORR，次要终点包括mDOR、mPFS，mOS和安全性。

研究结果

患者针对晚期疾病的既往中位化疗线数为2线（0-3线），分别有23.8%和47.6%患者既往接受过PARP抑制剂和含铂治疗。

共6例患者确认达到了PR ，ORR为28.6% (95% CI, 11.3-52.2%)；其中BRCA2突变患者为36.4%，BRCA1突变患者20.0%。

47.6% (10/21)的患者达到了SD，包括未确认缓解的3例患者；临床获益率（CBR，PR＋SD≥4个月）为76.2%（95% CI, 52.8-91.8%），如表2。

表 2患者近期疗效

所有患者的mDOR为8.6个月，mPFS 4.1个月，mOS 16.1个月。

最常见的3/4级毒性为中性粒细胞减少（42.9%，4级23.8%），未出现发热性中性粒细胞减少。

研究结论

该研究证实了芦比替定治疗经治的BRCA1/2突变乳腺癌具有显著的抗肿瘤效果，并且安全性可控。

芦比替定联合多柔比星治疗平滑肌肉瘤的Ⅰb期和Ⅱ期临床试验^[4^]

研究背景

多柔比星或吉西他滨单药或联合化疗是转移性平滑肌肉瘤（LMS）的一线/二线标准治疗方案，然而ORR、PFS和OS依然较差。既往的一项初步研究显示芦比替定联合多柔比星治疗LMS安全性可控，并且在治疗早期阶段即显示疗效。因此研究者设计了该项研究，在Ⅰb期导入阶段确定联合方案的最佳剂量，随后进行芦比替定联合多柔比星对比多柔比星单药治疗既往未接受过蒽环治疗LMS的随机对照Ⅱ期研究（NCT05099666）。

研究方法

Ⅰb期试验：研究采用标准的3＋3剂量递增设计，设置固定剂量的芦比替定和2个剂量水平的多柔比星；若0/3或1/6个患者出现剂量限制性毒性则进行剂量递增，确定Ⅱ期推荐剂量后启动Ⅱ期试验。

Ⅱ期试验：50例患者1：1随机分配至芦比替定联合多柔比星或多柔比星单药组。多柔比星单药组患者疾病进展后允许接受芦比替定单药治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、ORR、OS和PFS2(多柔比星单药治疗转换芦比替定单药治疗的PFS)。

Ⅰb期研究中剂量组1的第一例患者已于2022年2月完成入组。研究正在进行中。

编译：宛唐、Henry 审校：Henry、宛唐

参考文献

[1] Antonio Calles, Alejandro Navarro, Bernard Doger, et al. Antonio Calles, Alejandro Navarro, Bernard Doger[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8581).

[2] Alejandro Navarro, Santiago Ponce Aix, Isidoro C, et al. Analysis of patients with relapsed small cell lung cancer (SCLC) receiving single-agent lurbinectedin in the phase 3 ATLANTIS trial[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8524).

[3] Valentina Boni, Barbara Pistilli, Irene Brana, et al. Lurbinectedin in patients with pretreated BRCA1/2-associated metastatic breast cancer: Results from a phase II basket study[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1092).

[4] Gregory Michael Cote, Edwin Choy, Katherine Anne Thornton, et al. A phase 1b lead-in to a randomized phase 2 trial of lurbinectedin plus doxorubicin in leiomyosarcoma (LMS)[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr TPS11592).

*仅供医疗专业人士阅读

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