贝伐珠单抗联合免疫和化疗一线治疗HER2-转移性乳腺癌疗效协同，获益明显
贝伐珠单抗是一种人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，可降低VEGF的致癌活性。临床前研究表明，VEGF-A抑制剂联合抗程序性细胞死亡-1（PD-1）抗体在VEGF-A高表达的结直肠癌小鼠模型中发挥协同抗肿瘤作用。临床研究同样表明，非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝细胞癌也均能从该联合治疗中获益。此外，VEGF-A抑制剂＋抗PD-1抗体＋标准化疗治疗非小细胞肺癌（无论PD-L1表达水平）具有明显的疗效。基于以上研究结果，该研究对贝伐珠单抗＋紫杉醇＋纳武单抗一线治疗HER2- mBC的疗效和安全性进行探索。
自2018年2月-10月，该多中心、单臂、Ⅱ期研究（NEWBEAT）共纳入日本8家中心57例患者。要求患者既往未接受过化疗和免疫治疗，允许既往接受激素联合分子靶向治疗和围手术期化疗。研究的主要终点为ORR（预设的研究终点ORR阈值为55%），具体研究流程见图1。
图 1研究设计
截止至随访日期，中位随访时间为29.5个月，1例患者靶病灶未能被测量退出全分析集（n=56）。疗效评估显示，ORR达70%（39/56; 95%CI 55.9-81.2%），置信区间下线55.9%高于预设的55%阈值，达到了主要的治疗终点；DCR为98%（55/56；95%CI 90.4-100%），见表1。
表 1全分析集及乳腺癌亚型肿瘤缓解情况
中位PFS为14.0个月（95%CI 11.0-16.3），2年、3年PFS率分别为17.5%(95%CI 9.3-30.3%)和10.0% (95%CI 4.1-21.3%)，部分患者可实现持续缓解，见图2。中位OS为32.2个月（95%CI 26.0-未达到），2年、3年OS率分别为66.1%（95%CI 52.8-77.2%）和43.8%（95%CI 31.3-57.2%）。
图 2患者无进展生存曲线
激素受体阳性（HR＋）BC的亚组分析显示，HR＋BC与三阴性乳腺癌（TNBC）的ORR分别为74% (29/39) vs 59% (10/17)(OR 2.03, 95%CI 0.609-6.767, P =0.249)；HR＋BC亚组中位PFS（16.1 vs 7.8个月）和OS均显著优于TNBC亚组（图3、图4）。
肝转移BC的亚组分析显示，伴肝转移和无肝转移BC的ORR分别为78%（18/23）vs 64%（22/34）（OR 2.06, 95%CI 0.608-6.958, P = 0.246)，此外，伴肝转移BC的PFS和OS均不低于无肝转移BC，HR分别为1.37（95%CI 0.75-2.49)和1.36 (95%CI 0.40-2.74)，联合方案可作为伴肝转移BC的一种有效治疗选择。
图 3亚组分析：HR＋BC组PFS优于TNBC亚组
图 4亚组分析：HR＋BC组OS优于TNBC亚组
安全性数据纳入57例患者，最常见的不良反应是外周神经病变和脱发，3/4级药物不良反应的发生率为58%（33/57），9%（5/57）的患者因为不良事件导致治疗中断，严重不良事件的发生率为26%（15/57），未出现5级不良事件（死亡）。
贝伐珠单抗＋紫杉醇＋纳武单抗可协同发挥抗肿瘤作用，一线治疗HER2-mBC具有明显的疗效和可控的安全性，研究的主要疗效指标ORR达到预设的治疗终点；亚组分析显示，HR＋BC与TNBC相比，疗效获益更加显著，且联合方案可作为伴肝转移BC的一种有效治疗选择。
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