同源重组修复(HRR)是一种至关重要的DNA修复路径,通过使用未受损的姐妹染色体进行DNA双键断裂高保真修复。曲贝替定是一种依赖于核苷酸切除修复(NER)效力和HRD的抗肿瘤药,对于BRCA1/2突变MBC具有显著的疗效。芦比替定作为曲贝替定的类似物,是一种选择性的蛋白编码基因转录活化抑制剂。
芦比替定的作用机制包含抑制DNA模板链上RNA聚合酶Ⅱ的延长以及通过泛素-蛋白酶体系特殊降解,诱导DNA双键断裂和肿瘤细胞凋亡,这些作用在HRD细胞中得到增强。基于芦比替定抗HRD肿瘤细胞的临床前疗效及曲贝替定的临床疗效,该研究对芦比替定治疗BRCA1/2突变和未选择MBC的疗效和安全性进行探索。
自2012年6月至2016年3月,该国际多中心Ⅱ期研究纳入美国和西班牙共89例接受芦比替定治疗的MBC。患者分为突变组(n=54)和未选择组(n=35),突变组患者携带BRCA1和BRCA2突变,未选择组BRCA状态野生型或未知。突变组35例患者接受芦比替定7 mg固定剂量,由于毒性问题其余19例患者调整剂量为3.5 mg/m2。研究主要终点为客观缓解率(ORR),次要终点为肿瘤缓解持续时间(DOR),临床获益率[ CBR (ORR或疾病稳定>3个月) ],无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),见图1。
图1 研究流程
突变组主要终点ORR为41% (95% CI, 28%-55%),远高于未选择组[ORR 9% (95% CI, 2%-24%)];此外,芦比替定由7 mg固定剂量调整为3.5 mg/m²未影响疗效。突变组中位DOR为6.1个月(95% CI, 3.4 -11.3 个月),DCR和CBR分别为83%和61%;未选择组中位DOR为5个月 (95% CI, 2-18个月),DCR和CBR分别为59%和32%。突变组中位PFS为4.6个月 (95% CI, 3.0-6.0个月) ,显著高于未选择组2.5个月 (95% CI, 1.3-3.4个月)(P<0.001);其中BRCA2和BRCA1突变组分别为5.9和3.0个月,见图2。
图2 突变组和未选择组的无进展生存曲线
在远期疗效方面,突变组中位OS为20.0个月(95% CI, 11.8-26.6个月),高于未选择组12.5个月 (95% CI, 6.6-17.9个月);其中BRCA2和BRCA1突变组分别为26.6和15.9个月,见图3。
图3 突变组和未选择组的生存曲线
表1 突变组及未选择组肿瘤缓解情况及ORR亚组分析
芦比替定凭借其独特的作用机制在BRCA1/2突变MBC中表现出明显的抗肿瘤活性。尤其对于BRCA2突变MBC,芦比替定具有更佳的肿瘤缓解和生存获益。此外,芦比替定3.5 mg/m2的剂量与7 mg固定剂量相比,具有更好的安全性且不影响疗效。
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