临床前研究显示，芦比替定联合紫杉醇具有协同抗肿瘤作用，并且毒性谱不完全重叠。日前，《Investigational New Drugs》（IF：3.651）发表了一项国际多中心Ⅰ期研究（NCT01831089），旨在探索芦比替定＋紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的最大耐受剂量（MTD）、推荐剂量（RD）、安全性、疗效和药代动力学（PK），结果显示：芦比替定（2.2 mg/m²，d1；q3w）＋紫杉醇（80 mg/m²，d1、8）联合或不联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，d1）治疗不可切除晚期实体瘤患者具有可控的安全性和明显的抗肿瘤活性。![]()
临床前研究显示，芦比替定联合紫杉醇对于胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或前列腺癌荷瘤小鼠具有协同抗肿瘤作用，且两者毒性特征未完全重合。贝伐珠单抗是一种抑制肿瘤血管新生的抗血管内皮生长因子人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗主要作用于肿瘤微环境，血液毒性低。既往研究显示：贝伐珠单抗联合化疗与单独化疗相比临床疗效更优。基于此，研究者对芦比替定＋紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤的MTD、RD、安全性、疗效和PK进行探索。
这项国际多中心、单臂、开放标签、剂量扩展Ⅰ期研究共纳入69例患者。患者分为A组（芦比替定＋紫杉醇，n=55）和B组（芦比替定＋紫杉醇＋贝伐珠单抗，n=14）。A组遵循标准的3＋3剂量递增研究设计，初始剂量为紫杉醇60 mg/m²（d1、8、15；q3w）＋芦比替定3 mg固定剂量（FD；d1）。A组确定RD后，B组将纳入患者接受RD联合贝伐珠单抗（15 mg/kg）治疗。治疗6个周期后，两组患者停止紫杉醇治疗，依然接受芦比替定（A组）或芦比替定联合贝伐珠单抗（B组）相同剂量维持治疗，治疗至疾病进展、不可接受的毒性、并发症终止研究、患者拒绝和/或不依从研究方案、治疗延迟＞15天（除非明确临床获益）或＞2次剂量下调。见图1。
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图 1 研究设计
A组55例患者接受5个剂量水平（DL）的芦比替定联合紫杉醇治疗，其中3例患者脱落，其余52例进行剂量限制毒性（DLTs）评估。DL4（芦比替定 5.0 mg FD，d1+ 紫杉醇80 mg/m²，d1、8）水平时3/6例患者出现DLTs，该剂量为MTD。DL5（芦比替定 4.0 mg FD，d1+紫杉醇80 mg/m²，d1、8），前6例患者未出现DLTs，DL5扩展队列中芦比替定剂量转换为体表面积给药2.2 mg/m²。DL5扩展队列中6/28例患者出现DLTs，因此芦比替定（2.2 mg/m²，d1）＋紫杉醇（80 mg/m²，d1、8）确定为RD。B组14例患者中2例脱落，其余12例接受RD＋贝伐珠单抗（15 mg/ kg）进行DLTs评估。研究中未出现治疗相关的死亡，3/12（25%）例出现DLTs，低于研究方案设定的阈值（1/3例），证明该联合方案可行。
A组中37例患者接受RD治疗，其中92%（34/37）至少出现1个治疗相关的不良事件。大部分为1/2级，最常见的为恶心（54%）、疲劳（59%）、呕吐（46%）、外周神经病变（27%）、腹泻（24%）和脱发（24%）。≥3级的不良事件包括导管部位蜂窝织炎、腹泻、疲劳、斑状丘疹、恶心、败血症和呕吐，各有1（3%）例，其中只有败血症为4级。血液学异常包括贫血（94%；3级 22%），中性粒细胞减少（72%；3/4级58%）和血小板减少（47%；3级17%），1（3%）例出现3级发热性中性粒细胞减少。最常见的血生化异常为肌酐（81%）、ALT（61%；3/4级14%）、AST（53%；3/4级8%）和AP升高（42%；3级6%）。未出现毒性相关的治疗中断或死亡。见表1。
表 1 推荐剂量的芦比替定和紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗的治疗相关不良事件（＞10%）和实验室异常
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B组中全部12例患者均至少出现1个治疗相关不良事件。大部分为1/2级，最常见的为恶心（50%）、疲劳（58%）、脱发（42%）和腹泻（33%）。≥3级治疗相关不良事件包括腹腔脓肿和肺栓塞，各2（17%）例；结肠瘘、疲劳、胃肠瘘、大肠穿孔、感染性休克各1（8%）例，其中只有大肠穿孔为4级。血液学毒性包括贫血（100%；3级17%）、白细胞减少（67%；均为3/4级）和血小板减少（42%；3级17%）。2（17%）例患者出现3级发热性中性粒细胞减少。所有血生化异常均为1/2级，最常见的为肌酐（75%）、ALT(75%)、AST（42%）和AP（42%）升高。1例患者因4级大肠穿孔治疗中断，未出现毒性相关的死亡。见表1。
A组和B组各有51例和10例患者进行了疗效评估。A组所有剂量水平的客观缓解率（ORR）为39%（95% CI, 25.8–53.9%），包括1例完全缓解（CR），临床获益率（CBR）为61%（95% CI, 46.1–74.2%）。在49例可评估的患者中有35例（71%）肿瘤明确缩小（图2）。中位无进展生存期（PFS）为3.9个月（(95% CI, 1.9–5.6个月），中位肿瘤缓解持续时间（DOR）为2.6个月（95% CI, 2.0–6.1个月）。
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图 2 A组（芦比替丁+紫杉醇，n=49）所有剂量水平的肿瘤缓解情况
RD剂量水平33例患者的ORR为39%（95% CI, 22.9–57.9%），包括1例CR，CBR为58%（95% CI, 39.2–74.5%），中位PFS 3.9个月（(95% CI, 1.9–6.0个月），中位DOR 4.1个月（(95% CI, 2.1–8.3个月）。见表2。小细胞肺癌（SCLC）在各瘤种中的ORR最高（71%，所有剂量水平；80%，RD），再次验证了芦比替定对SCLC的显著疗效。其次为乳腺癌（58%，所有剂量水平；50%，RD）、上皮性卵巢癌（33%，所有剂量水平；RD，33%）、子宫内膜癌（27%，所有剂量水平和RD）和非小细胞肺癌NSCLC（14%, 所有剂量水平; 25%, RD）。
表 2 推荐剂量的芦比替定和紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗的抗肿瘤疗效评估
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B组可评估的10例中有5例确认缓解，ORR为50%（95% CI, 18.7–81.3%），包括1例CR，CBR为90%（95% CI, 55.5–99.8%）。见表2。接受≥1次肿瘤影像学评估的9例患者有8例（89%）肿瘤明确缩小（图3）。
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图 3 B组（芦比替定+紫杉醇+贝伐珠单抗，n=9）肿瘤缓解情况
中位PFS为6.7个月（95% CI, 2.4–9.3个月），中位DOR为4.6个月（95% CI, 1.4个月-未达到）。5例确认缓解的患者中，3例为上皮性卵巢癌（ORR 75%），2例为NSCLC（ORR 33%），显示了上皮性卵巢癌和NSCLC对该疗法的潜在获益。对于既往经过紫杉类治疗的患者（RD下A组22例，B组7例），芦比替定＋紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗依然显示了明显疗效。ORR分别为36%（95% CI, 17.2–59.3%）和71%（95% CI, 29.0–96.3%），CBR分别为59%（95% CI, 36.4–79.3%）和86%（95% CI, 42.1–99.6%）。
该Ⅰ期研究结果展示了芦比替定（2.2 mg/m² ,d1；q3w）联合紫杉醇（80 mg/m², d1、d8）联合或不联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，d1）治疗实体瘤可控的安全性和有潜力的抗肿瘤效果，这些结果支持进一步探索芦比替定联合紫杉醇治疗SCLC、乳腺癌和子宫内膜癌以及芦比替定联合紫杉醇和贝伐珠单抗治疗上皮性卵巢癌的Ⅱ期临床研究。
编译：Henry 审校：宛唐
参考文献：
[1] CALVO E, SESSA C, HARADA G, et al. Phase I study of lurbinectedin in combination with weekly paclitaxel with or without bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Invest New Dugs,2022[2022-08-18].https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35947247/.DOI:10.1007/s10637-022-01281-z.
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