芦比替定篮子研究更新| BRCA突变乳腺癌和神经内分泌肿瘤队列研究结果出炉

原创肿瘤医学组绿医天地

一项芦比替定（Lurbinectedin）开放标签二期篮子研究(NCT02454972)纳入接受芦比替定单药治疗的9种肿瘤类型患者。基于其中小细胞肺癌（SCLC）队列研究结果，芦比替定首先在美国获批含铂化疗期间或之后疾病进展的SCLC成人患者，随后在加拿大、澳大利亚、新加坡和阿拉伯获批。日前，该项篮子研究中BRCA1/2突变乳腺癌、神经内分泌肿瘤队列研究结果分别发表于《ESMO Open》(IF: 6.883)和《European Journal of Cancer》（IF:10.002），本文对这两项研究结果进行解读。

乳腺癌队列：芦比替定治疗BRCA1/2突变乳腺癌疗效明显，BRCA2突变获益更优^[^1]

研究背景

BRCA1/2突变乳腺癌作为一种独特的乳腺癌，具有发病早、基因组不稳定和DNA损伤积累的特征。PARP抑制剂通常用于治疗BRCA1/2突变乳腺癌，然而很多患者由于多重原发性/继发性耐药或毒性并不能获益。既往一项Ⅱ期临床研究显示：芦比替定治疗BRCA1/2突变乳腺癌具有明显的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为41%，中位生存期（OS）为20.0个月，BRCA1/2野生型或未知分别为9%和12.5个月。该研究进一步对芦比替定治疗BRCA1/2突变乳腺癌进行探索。

研究设计

自2016年至2020年，研究纳入法国（n=3）、西班牙（n=15）、瑞士（n=1）和美国（n=2）12家中心共21例BRCA1/2突变患者。所有患者接受芦比替定3.2 mg /m²单药静脉输注，每3周为1周期。研究主要终点为ORR，次要终点为疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DOR），PFS和OS。研究流程见图1。

图 1研究设计

疗效评估

6例患者部分缓解（PR），整体ORR为28.6%(95% CI, 11.3% - 52.2%)；亚组分析显示BRCA2和BRCA1突变ORR分别为36.4% (4/11)和20.0% (2/10)，BRCA2突变获益更优。10例患者疾病稳定（SD），其中3例疗效评估时肿瘤缓解未证实[ORR未证实=42.9% (95% CI 21.8%-66.0%) ]，6例SD≥4个月。中位DOR为8.6个月（95% CI, 2.9个月 -未达到）。临床获益率（CBR; PR＋SD≥4个月）和DCR分别为57.1% (95% CI, 34.0%-78.2%)和76.2% (95% CI, 52.8%-91.8%)。中位PFS为4.1个月（95% CI, 2.3-6.5个月），中位OS为16.1个月（95% CI, 8.7个月-未达到）。见图2。

图 2 接受芦比替定治疗的BRCA1/2突变乳腺癌患者最大靶病灶直径变化瀑布图（n=21）

安全性评估

最常见的治疗相关不良事件是疲劳（38.1%）、恶心（61.9%）、呕吐（23.8%）、便秘（19.0%）和食欲减退（14.3%），主要为1/2级。治疗相关的3/4级不良事件和实验室异常值为中性粒细胞减少（42.9%；4级 23.8%；未出现发热性中性粒细胞减少）、白细胞减少（(28.6%）、转氨酶升高（9.5%）、疲劳（4.8%）和体重增加（4.8%）；此外，未出现治疗相关的严重不良事件。见表1。

表 1 最常见的实验室检查值异常和治疗相关的不良事件（≥10%或≥3级）

研究讨论

这项研究与既往Ⅱ期临床研究结果均证明了芦比替定对BRCA1/2突变乳腺癌具有良好的抗肿瘤疗效，且BRCA2突变获益更优。该研究ORR （28.6%）低于既往Ⅱ期临床（41%）,可能由于中位既往化疗线数 [2 (0-3) vs 1 (0-3 )]和既往PARP抑制剂使用（17% vs 24%）差异。此外，既往Ⅱ期临床中芦比替定剂量(3.5 mg/m²或7.0 mg固定剂量）高于本研究（3.2 mg/m²）。尽管如此，两项研究的中位PFS相似（4.1 vs 4.6个月），且本研究未证实的ORR也达到了相似水平（42.8%）。

研究结论

芦比替定治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌具有明显的疗效和可控的安全性，尤其是BRCA2突变人群。研究结果与既往已报道的Ⅱ期研究一致。因此，拓展芦比替定乳腺癌适应症是有潜在价值的。此外，药物基因组学和分子分型的分析可能会帮助选择芦比替定治疗获益更优的人群。

神经内分泌肿瘤队列：芦比替定单药治疗经治神经内分泌肿瘤显示抗肿瘤疗效^[^2]

研究背景

神经内分泌肿瘤（NETs）是一种起源于弥漫性神经内分泌系统的异质性肿瘤家族。手术切除是目前NETs唯一的治愈方法。由于50%-60% NETs诊断时已发生转移，手术切除并不总是可行。化疗是侵袭性、低分化NETs的标准治疗，但是仅限于胰腺起源或其他有效治疗方法失败且快速进展的胰腺外NETs；化疗药依维莫司、拓扑替康或替莫唑胺单药二线治疗的客观缓解率为0%。目前NETs系统治疗有限，晚期NETs最佳药物治疗顺序共识依然缺乏。既往一项Ⅰ期临床研究结果显示：8例NETs接受芦比替定联合多柔比星治疗，3例PR。该研究进一步探索芦比替定单药治疗NETs的疗效。

研究设计

自2015年至2020年，研究纳入比利时、法国、西班牙、瑞典和美国17个中心共32例NETs。研究流程见图3。

图 3研究流程

疗效评估

31例患者进行疗效评估，ORR为6.5%（95% CI, 0.8-21.4%），DCR和CBR（PR＋SD＞4个月）分别为35.5% (95% CI, 19.2-54.6%)和29.0% (95% CI, 14.2-48.0%)。中位DOR为4.7个月（95% CI, 4.0-5.4个月），中位PFS为1.4个月（95% CI, 1.2-3.0个月），中位OS为7.4个月（95% CI, 3.4-16.2个月）。见表2。

表 2 芦比替定治疗神经内分泌肿瘤：疗效评估（n=31）

安全性评估

32例患者进行安全性评估。治疗相关的3/4级不良事件是发热性中性粒细胞减少、结肠炎和呼吸道感染，发生率均为3.1%。血液学异常包括中性粒细胞减少（40.6%；4级，12.5%）、贫血（21.9%）、白细胞减少（21.9%）、血小板减少（9.4%；4级，6.3%）和转氨酶升高[ALT（6.5%）、ALP（3.2%）和GGT（32.3%）]。

研究结论

该研究展示了芦比替定（3.2 mg/m²）单药治疗NETs的临床获益信号；芦比替定二线或三线单药治疗NETs具有可控的安全性，主要毒性为可逆的骨髓抑制。研究纳入的人群异质性较大，未来有必要探索芦比替定单药或联合治疗特定NET人群。

编译：Henry 审校：宛唐

参考文献

[1] BONI V, PISTILLI B, BRANA I, et al. Lurbinectedin, a selective inhibitor of oncogenic transcription, in patients with pretreated germline BRCA1/2 metastatic breast cancer: results from a phase II basket study[J]. ESMO Open. 2022 Aug 26;7(5):100571.

[2] LONGO-MUNOZ F, CASTELLANO D, ALEXANDRE J, et al. Lurbinectedin in patients with pretreated neuroendocrine tumours: Results from a phase II basket study[J]. Eur J Cancer. 2022 Sep;172:340-348.

*仅供医疗专业人士阅读

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