前两期我们分别介绍了《单通道抗抑郁药物——SSRIs》和《双通道抗抑郁药物——SNRIs》，本期将通过解读2018年发表于国际药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上的一篇综述文章，向大家介绍三通道抗抑郁药物——5-羟色胺(serotonin, 5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和多巴胺(dopamine, DA)再摄取抑制剂(serotonin, norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors, SNDRIs)的临床应用价值。虽然SSRIs和SNRIs总体有效，但是仍然存在大量未满足的临床治疗需求：
- 疗效不足：仅1/3的患者在一线治疗后达到临床治愈。
- 复发率高：≥50%的临床治愈患者在停药后6个月内复发。
- 残留症状：快感缺失、动机不足、疲乏和认知障碍等症状的治疗效果差。
- 药物副作用：治疗后常见性功能障碍、体重增加等导致患者的服药依从性差。
大脑内已知有几条功能明确的DA通路，比如从黑质投射至尾状核和壳核的黑质纹状体通路主要调节运动功能，从腹侧被盖区投射至伏隔核的中脑边缘通路和奖赏、愉快感以及动机相关，从腹侧被盖区投射至皮层的中脑皮层通路和注意力与执行功能相关。DA通路功能障碍可导致正性情绪方面的缺陷，包括精神运动速度、体验快乐的能力、动机、注意力以及其他行为。DA合成、储存、释放、再摄取以及代谢之间的动态平衡对于其调节正性情绪至关重要，DA转运体（dopamine transporter, DAT）通过将突触间隙的DA转运回突触前神经元，从而导致DA信号终止，在DA循环利用中发挥关键作用。在不同抑郁动物模型中进行的临床前研究表明，DA能神经传递的增强引起抗抑郁样效应，而抑制这种神经传递则导致抑郁样效应，举例如下：- DAT敲除引起突触间隙的DA水平增加，可改善抑郁模型小鼠的抑郁样行为。
- 通过光遗传学方法抑制腹侧被盖区DA神经元放电活动导致小鼠表现出抑郁样行为，包括自主活动和蔗糖摄入量下降。
- 慢性应激所致抑郁模型动物对奖赏的反应力下降，其快感缺失行为能够被DA部分激动剂逆转。
- 使用DA拮抗剂或者降低伏隔核区域DA水平可减少大鼠的目标导向行为。
- 使用DA增效剂（D2/D3受体激动剂或者安非他酮）可改善模型大鼠的抑郁样行为。
另一方面，临床研究也有很多证据提示DA功能异常与抑郁症密切相关，举例如下：- 与健康对照相比，抑郁症患者脑脊液、颈内静脉以及血浆中DA的主要代谢物——高香草酸水平降低。
- 抑郁症患者脑内DA中脑边缘通路功能障碍，表现出奖励激励驱动和目标导向行为异常。
- 高达35%的帕金森病患者合并抑郁，并且快感缺失症状突出，可能与该类患者脑内DA功能障碍相关。
- 神经影像学研究提示抑郁症患者脑内DA合成、DA受体以及DAT表达异常，尸检结果显示抑郁症患者杏仁核区域DAT水平减少、D2/D3受体分布增多。
- 不同类型可增强DA能神经传递的药物，包括单胺氧化酶抑制剂、三环类药物、安非他酮、DA受体激动剂等均显示抗抑郁效应。
如前所述，大量的临床前和临床研究表明DA能神经传递功能障碍与抑郁症的病因有关，另一方面，直接或者间接作用于DA能神经传递的药物均显示抗抑郁效果。SSRIs和SNRIs不仅无法直接增强DA能神经传递，反而由于激活5-HT2C受体影响到GABA中间神经元，从而抑制DA神经元的放电活动，这可能是部分患者持续存在残留症状以及常见性功能障碍、体重增加等副作用的原因。SSRIs和SNRIs联用安非他酮或者非典型抗精神病药物已被证明可以提高有效率和/或减少SSRIs/SNRIs的副作用，疗效提高可能是由于与DA功能障碍密切相关的快感缺失、动机不足、疲乏、认知症状等得到改善，副作用减少可能是由于拮抗了5-HT水平增加而带来的DA能神经传递下降。因此，相比SSRIs和SNRIs，SNDRIs能够同时提高突触间隙5-HT、NE和DA三种神经递质的水平，理论上具有协同增效和副作用拮抗的潜在优势，如下图1所示。图1. SNDRIs通过增加DA干预而可能带来协同增效和副作用拮抗效应
综上所述，从理论上来讲，SNDRIs增加DA的干预可以实现治疗作用相互协同，更加全面地缓解不同维度的症状，同时拮抗5-HT水平增加带来的DA能下降所引起的副作用。截至目前，国外进入临床II期及以后阶段的SNDRIs均以失败告终，国内相关报道较少，绿叶制药自主研发的全球首个三通道抗抑郁1类新药若欣林已在中国完成I期至III期治疗抑郁症的临床试验，处于上市审评阶段，期待该药物能够早日惠及患者。编辑：十一元 审校：Miya
SUBBAIAH M A M. Triple Reuptake Inhibitors as Potential Therapeutics for Depression and Other Disorders: Design Paradigm and Developmental Challenges [J]. J Med Chem. 2018;61(6):2133-2165.![]()