近二十年乳腺癌的治疗手段越来越多，但复发转移性乳腺癌（MBC）仍有巨大的未满足临床需求，包括HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂后治疗、PD-L1阳性患者免疫联合化疗后治疗以及BRCA1/2突变患者PARP抑制剂后治疗等。近日，《ESMO OPEN》（IF：6.883）发表了芦比替定联合口服卡培他滨治疗MBC的Ⅰ期研究，结果显示在复发MBC尤其HR阳性患者中，芦比替定联合卡培他滨展示了令人鼓舞的抗肿瘤效果以及可控的安全性。
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卡培他滨是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，通常是乳腺癌进展后的首选。卡培他滨单药治疗复发MBC的客观缓解率（ORR）在12%-29%，中位无进展生存期（mPFS）为3.1-4.9个月，联合治疗ORR在35%-43%，mPFS 5.8-6.2个月。
临床前研究显示芦比替定与5-FU具有协同抗肿瘤作用。这项Ⅰ期研究评估芦比替定联合口服卡培他滨在特定晚期实体瘤的疗效和安全性（NCT02210364），本文报道复发MBC队列的研究结果。
研究入组不可切除的转移性结直肠癌、MBC和胰腺癌，患者年龄18-75岁，ECOG PS≤1，既往接受过≤2线化疗且未接受过芦比替定或含卡培他滨的治疗。采用标准3+3剂量递增设计，确定芦比替定的推荐剂量（RD）后进行队列扩展，具体剂量爬坡设计见文末附备注。研究终点包括根据RECIST v1.1评估的ORR、临床获益率（CBR）、PFS和缓解持续时间（DoR）。推荐剂量
共入组81例患者，其中28例MBC。设置了7个剂量组，RD为卡培他滨1650 mg/m2，D1-D14和芦比替定2.0 mg固定剂量，D1，D8 Q3W，或芦比替定2.2 mg/m2，D1，Q3W。与芦比替定D1、8方案相比，D1方案的血细胞计数最低值持续时间更短，最终确定RD为芦比替定2.2 mg/m2，D1和卡培他滨1650 mg/m2，D1-D14，Q3W。基线特征
共入组28例MBC女性患者，中位年龄51.5岁，其中19例（68%）为HR+HER2-，1例（4%）HR+HER2+，8例（29%）三阴性MBC。中位既往治疗线数为1（0-3线）。19例（68%）接受过激素治疗，2例（7%）接受过CDK4/6抑制剂治疗，HR+HER2+的1例患者接受过曲妥珠单抗治疗。其中接受RD治疗的有15例。
所有患者共接受了248个周期的芦比替定联合卡培他滨治疗（中位每例患者7.5个周期）。
安全性
RD治疗的所有15例患者均发生了AEs，绝大多数为1-2级，最常见恶心（60%）、疲劳（47%）以及食欲降低、腹泻、消化不良、黏膜炎和掌跖红肿综合征（各33%）。唯一的治疗相关严重AE为3级疲劳，发生在1例患者（7%）。无治疗相关4级AEs。
血液学异常包括贫血（93%，3级13%），中性粒细胞减少（73%，3/4级47%）和血小板减少（73%）。
最常见的生化异常（指标升高）包括肌酐（93%）、丙氨酸转氨酶（93%，3级7%）、天冬氨酸转氨酶（87%，3级7%）、碱性磷酸酶（47%）和胆红素（40%）。（表1）。
没有患者需要G-CSF支持。未观察到治疗相关的停药或死亡。
表1 治疗相关不良反应（发生率＞10%或≥3级）和实验室指标异常治疗效果
28例患者有16例应答，其中1例CR，ORR为57%，CBR为64%（6个月后评估）。mDoR为6.8个月，mPFS 7.3个月。23例（82%）患者实现了肿瘤缩小。（图1）。
其中RD组有7例应答和2例SD，因此RD治疗的ORR为47%，CBR 60%；mDoR为6.8个月，mPFS 5.5个月。11例（73%）患者实现了肿瘤缩小。（图2）。
多数确认应答的患者为HR+，所有剂量组的ORR为60%，CBR 70%（RD组为56%和78%）。HR+患者所有剂量组和RD组的mDoR分别为10.9个月和7.0个月，mPFS均为10.2个月。绝大多数患者实现肿瘤缩小（所有剂量组90%，RD组89%）。（图1，图2）
而三阴性MBC患者的应答较差，ORR和CBR均为50%（RD组均为33%），所有剂量组和RD组的mDoR分别为3.9个月和5.6个月，mPFS分别为3.0个月和1.5个月。（表2）实现肿瘤缩小的患者也较少（所有剂量组63%，RD组50%）。
这项Ⅰ期研究结果显示，芦比替定联合口服卡培他滨治疗复发MBC具有令人鼓舞的抗肿瘤疗效，且安全性可控，尤其HR+乳腺癌患者。与卡培他滨既往的联合方案相比，联合芦比替定达到了最高的ORR水平。该研究结果支持芦比替定联合卡培他滨在乳腺癌领域的进一步探索。附备注：
采用标准3+3剂量递增设计，确定芦比替定的推荐剂量（RD）后进行队列扩展。起始剂量为卡培他滨1650 mg/m2，D1-D14；芦比替定2.0 mg固定剂量，静滴1小时，D1，D8；Q3W。如果一半以上患者在第1和/或第2周期的任意剂量水平无法接受D8芦比替定给药，或联合方案的起始剂量被证实不可行，则芦比替定改为D1 Q3W用药模式，卡培他滨剂量不变。编译：宛唐 审校：Jessie
AWADA A H, BONI V, MORENO V, et al. Antitumor activity of lurbinectedin in combination with oral capecitabine in patients with metastatic breast cancer. ESMO Open. 2022 Dec;7(6):100651.