2023 AACR | 芦比替定多篇疗效预测生物标志物文章发布

原创肿瘤医学组绿医天地

美国癌症研究协会（AACR）是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的组织。2023 AACR年会已于美东时间4月14日在美国奥兰多国际会议中心召开。大会中有关芦比替定(Lurbinectedin)生物标志物的三项研究结果已经公布，本文对结果进行编译解读。

芦比替定治疗小细胞肺癌（SCLC）的疗效预测生物标志物和耐药的潜在通路^[1]

SCLC模型中SLFN11高表达与芦比替定的治疗敏感性有关^[2]

芦比替定在SCLC的所有四种分子亚型中均表现强大的活性，POU2F3和SLFN11高表达是疗效更好的生物标志物^[3]

芦比替定治疗SCLC的疗效

预测生物标志物和耐药的潜在通路

背景

快速化疗耐药和二线治疗手段有限是目前SCLC治疗的主要障碍。芦比替定目前已被FDA批准作为SCLC二线治疗，但只在部分患者中显示出疗效。因此，深入了解芦比替定治疗机制并发现预测生物标志物是目前未被满足的临床需求。

方法

研究人员使用芦比替定治疗SCLC细胞系和人源异种移植(PDX)模型。使用批量RNA测序等技术分析芦比替定介导的信号通路变化。

结果

芦比替定在体内外均表现良好的抗肿瘤疗效。芦比替定在体外可诱导神经内分泌表型、DNA损伤反应和肿瘤进展标志物的变化，并在神经转录因子ASCL1驱动的PDX模型中表现出明显的抗肿瘤疗效。研究还发现，在PI3K-AKT、细胞凋亡和EMT信号通路中的基因调控与PDX模型中芦比替定疗效显著有关。

结论

研究首次发现芦比替定单药在神经转录因子ASCL1驱动的SCLC PDX模型中具有明显的抗肿瘤疗效。此外，研究还发现MYC基因可作为芦比替定疗效的预测生物标志物，并发现可能导致SCLC对芦比替定产生原发性或获得性耐药的途径，以及指导芦比替定联合治疗SCLC临床试验设计的候选靶点。

原文网址

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/9673

SCLC模型中SLFN11高表达

与芦比替定的治疗敏感性有关

背景

Schlafen 11（SLFN11）是一种DNA/RNA解旋酶，也是DNA损伤药物的疗效预测生物标志物，包括顺铂、拓扑异构酶I/II抑制剂和PARP抑制剂。这项研究旨在评估SLFN11表达在人SCLC细胞系和小鼠模型中对预测芦比替定疗效的作用。

方法

1.905-30 nM浓度的芦比替定对13种SCLC细胞系进行细胞毒性实验。0.06、0.12和0.18 mg/kg的芦比替定或安慰剂在小鼠体内进行体内疗效研究。

结果

细胞毒性试验证实SLFN11高表达细胞系对芦比替定的敏感性是低表达细胞系的4倍。体内疗效数据进一步证实SLFN11高表达小鼠的肿瘤体积抑制率（TGI）显著高于低表达小鼠（90% vs 35%，p=0.006）。

结论

SCLC模型的体外细胞毒性和体内疗效研究均证实SLFN11高表达能够预测芦比替定的疗效。

原文网址

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/4120

芦比替定在SCLC的所有四种分子亚型中

均表现强大的活性，POU2F3和SLFN11

高表达是疗效更好的生物标志物

背景

SCLC具有四种分子亚型，转录成瘾是他们共同的致病机制。这项研究旨在分析芦比替定在不同SCLC分子亚型中的活性，并探索新的疗效生物标志物。

方法和结果

芦比替定在20种SCLC细胞系中的平均IC₅₀值为6.52 nM，活性远高于拓扑替康、伊立替康、卡铂、依托泊苷、奥拉帕尼、阿立塞替和Bcl-2抑制剂（IC₅₀100 µM-100 nM），并且在SCLC-A、-N、-I和-P四种分子亚型中也均具有较高的效力，IC₅₀值分别为4.1、14.9、7.2和0.2 nM。

研究发现POU2F3高表达与芦比替定更好的疗效相关，POU2F3高表达细胞的平均IC₅₀显著低于低表达细胞（0.28 nM vs 12.1 nM，p=0.0443）。此外，细胞实验和动物实验同样显示SLFN11高表达与芦比替定更好的疗效相关。

研究人员还对芦比替定Ⅱ期篮子研究中的SCLC患者进行SLFN11表达检测，发现SLFN11高表达患者的6个月生存率更高（98.7％ vs 68.4％，p=0.0261），尤其在难治/耐药亚组（100.0％ vs 33.3％，p<0.0001）。

结论

芦比替定在体内外SCLC的所有分子亚型中均具有较高的活性，其IC₅₀值至少比其他抗肿瘤药物强两个数量级，并且其活性在POU2F3和/或SLFN11高表达的肿瘤中甚至更高。

原文网址

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/6768

编译：Henry 审校：宛唐

参考文献

[1] SUBHAMOY C, CHARLES C, DENIZ D, et al. Preclinical analysis identifies predictive biomarker and potential pathways of resistance to lurbinectedin treatment in small cell lung cancer[EB/OL].(2023-04-14)[2023-04-20]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/9673.

[2] APARNA G, KEDAR S V, ROBERT H. High SLFN11 expression correlates with sensitivity to lurbinectedin in small cell lung cancer (SCLC) models[EB/OL]. (2023-04-14)[2023-04-20]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/4120.

[3] MARTA M D, GEMA S N, MARIA J G. Lurbinectedin shows potent activity in all four molecular subtypes of small cell lung cancer (SCLC) and POU2F3 and SLFN11 are biomarkers for a better response[EB/OL].(2023-04-14)[2023-04-20]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/6768.

*仅供医疗专业人士阅读

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