抗抑郁1类创新药托鲁地文拉法辛研究综述

抑郁症（MDD）是全球范围内造成社会经济和患者家庭沉重负担的疾病之一，其中难治性抑郁症（TRD）约占比30%。开发更有效且更少不良反应的抗抑郁药迫在眉睫。

托鲁地文拉法辛（若欣林）是唯一已获批上市最前沿的三通道单胺能再摄取抑制剂（TRI）。本文总结了5项基础研究和12项临床研究结果，10项I期临床试验中仅有5项披露数据，所有已披露临床试验结果均显示托鲁地文拉法辛治疗MDD的安全性和耐受性良好。已披露的II期和III期临床试验结果显示与安慰剂组相比，托鲁地文拉法辛治疗MDD疗效确切。

定义：抗抑郁药类型之一，能阻滞5-HT / NE / DA三种与MDD发病机制相关的神经递质转运体，提高脑内5-HT / NE / DA表达水平。

长期以来MDD治疗领域鲜有新药上市，当前进入临床应用的抗抑郁药主要以单通道和双通道再摄取抑制剂（5-HT/NE 或 NE/DA）为主，而TRI是MDD治疗的创新概念之一。

开发TRIs的必要性：DA在抑郁症的发病机制中起关键作用。                       

DA与抑郁症的关系：

1.边缘系统DA水平与奖赏机制和激励驱动行为有关。

2.低多巴胺能神经元活性可能导致兴趣和快感缺乏（抑郁症的核心症状）。

3.研究表明中脑-皮质-边缘通路的突触间隙中DA水平迅速增加能改善抑郁症治疗效果延迟的不足；下丘脑DA水平的增加能增强伏隔核多巴胺能神经刺激，进一步改善与伏隔核有关的快乐、认知、性功能障碍和奖赏、激励驱动及目标导向行为。

主要优势：

SNRI类药物治疗MDD的局限性：                                                      

1.5-HT能活性增强可能导致性功能障碍，恶心和睡眠障碍；

2.NE通路的激活也会导致排尿困难和失眠；

3.DA通路的激活与成瘾机制有关（常规剂量下没有显著性差异）。

简述：

● 通用名为盐酸托鲁地文拉法辛，曾用代号LY03005和LPM570065。

● 能有效抑制中枢神经系统5-HT / NE / DA三种神经递质再摄取（通过阻滞三种单胺能神经递质转运体），从而提高三种神经递质在细胞外的水平，三通道抑制比例为1：3：10。

● 托鲁地文拉法辛口服后吸收良好，在体内可快速代谢为具有活性的去甲文拉法辛（DSV），两者共同发挥作用。

临床前研究结果：

1.对三种单胺能神经递质转运体具有高亲和力（IC₅₀分别为SERT: 31.4 ± 0.4 nM，NET: 586.7 ± 83.6 nM，DAT: 531.3 ± 113 nM）。

2.急性或长期给药后大鼠纹状体内5-HT / NE / DA浓度水平均有增加。

3.口服药物后血浆暴露量呈现剂量依赖性，托鲁地文拉法辛能显著增加纹状体DA水平而去甲文拉法辛无明显影响。

4.与代谢产物去甲文拉法辛选择性分布于下丘脑，表达浓度高。

5.血清催乳素和睾酮浓度水平升高（可能改善抗抑郁药常见不良反应中的性功能障碍）。

6.没有数据支持存在中枢系统过度激活现象（表现为刺激或过度反应）/抑郁（表现为镇静或肌肉松弛），且无显著药物滥用倾向。

7.SD大鼠接受单次给药后，最大耐受剂量（MTD）为500 mg/kg，致死剂量为1000 mg/kg。13周重复经口给药毒性研究中，大鼠中未观察到不良反应的剂量（NOAEL）大于300 mg/kg，且无致突变性或致染色体断裂作用。以上数据推断临床使用中MTD约高达3000 mg/人/天。

8.托鲁地文拉法辛能显著改善早期母婴分离和社交挫败双重应激导致的抑郁样行为，增加海马CA1区神经元树突棘密度，减小海马Oxtr甲基化程度。表明托鲁地文拉法辛可能通过与Oxtr表达相关的表观遗传学机制调控抑郁易感性。

临床研究结果：

● 临床I期结果：

1.显示良好耐受性和安全性，生物利用度不受食物影响，主要活性代谢产物浓度呈剂量依赖，范围为20-200mg。

2.给药3天后可达到稳定血药浓度，且血药浓度具有剂量依赖性，范围为40-160 mg/天。

● 临床II期结果：

1.入组受试者为260名MDD患者，随机平均分组（40mg、80mg、120mg、160mg和安慰剂组）。

2.治疗6周末，相比于安慰剂组，四组口服托鲁地文拉法辛缓释片的患者HAMD-17总评分（主要终点）均显著下降，且耐受性良好。

3.停药相关不良反应发生率与SSRIs相似且低于SNRIs，表明托鲁地文拉法辛缓释片的安全性和耐受性优于SNRIs。此外，现有报道的不良反应大多为轻中度，无非预期不良反应发生。

1.入组受试者为558名MDD患者，随机平均分组（80mg、160mg和安慰剂组）。

治疗8周末的蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（MADRS）总分较基线的变化、HAM-D17总分较基线的变化、MADRS有效率及缓解率、HAM-D17有效率和缓解率、汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分较基线的变化均显著优于安慰剂，特别在改善快感缺失、阻滞、认知障碍以及疲劳等方面与安慰剂相比具统计学差异。