芦比替定联合伊立替康和ONC212治疗胰腺癌的协同作用[1]
小细胞肺癌（SCLC）的分子分析助力理解芦比替定和ONC201（TIC10）新型药物组合的作用机制[2]
芦比替定联合Exportin 1抑制剂通过改变神经内分泌性肺癌的DNA损伤应答发挥协同作用[3]
芦比替定联合BCL2/BCL2L1抑制剂通过调控MCL1表达实现协同作用[4]
芦比替定联合伊立替康和ONC212
治疗胰腺癌的协同作用
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研究摘要
研究人员既往发现芦比替定联合ONC201(TIC10)（一种诱导TRAIL通路的化合物）可以协同杀死SCLC细胞。进一步研究证实，芦比替定单药可以有效杀死PANC-1、BxPC-3和HPAF-II细胞系中的胰腺肿瘤细胞；芦比替定联合伊立替康或ONC212（ONC201同类化合物）在体外可以协同杀死胰腺肿瘤细胞。
研究人员假设芦比替定联合伊立替康或ONC212能够增强免疫细胞对胰腺肿瘤细胞的杀伤作用。将CD8+ T淋巴细胞与芦比替定、伊立替康、ONC212或三者联合处理过的胰腺肿瘤细胞共培养，并探索细胞死亡分子机制和对肿瘤微环境中细胞因子的影响。
研究目前正在进行中。研究结果将帮助进一步了解芦比替定＋伊立替康＋ONC212治疗胰腺癌疗效的分子机制。
Synergistic combinations of lurbinectedin with irinotecan and ONC212 in pancreatic cancer (abstractsonline.com)
SCLC的分子分析助力理解芦比替定和
ONC201（TIC10）新型药物组合的作用机制
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研究摘要
研究人员既往对芦比替定联合咪唑衍生物ONC201(TIC10)作为SCLC潜在有效的治疗方案进行了探索。细胞活性实验证实该方案可以协同杀死SCLC细胞，同时对健康对照细胞杀伤较少。Western blot实验结果显示，该方案可以诱导整合应激反应、DNA损伤/细胞周期检查点反应，促使肿瘤细胞凋亡。对芦比替定联合ONC201治疗SCLC细胞系前后的细胞因子水平进行分析，发现治疗后的细胞因子水平发生显著变化，显示芦比替定联合ONC201具有潜在的免疫调节和血管调节作用。研究还发现，芦比替定、ONC201和两者联合治疗与对照组相比均可以使CCL3（一种招募和激活粒细胞的细胞因子）升高。此外，芦比替定联合 ONC201治疗SCLC细胞，可以使血管生成素1（促进血管成熟）和血管生成素2（促进新生血管形成）升高。Molecular analysis of small cell lung cancer provides insights into mechanism of action underlying the novel drug combination of lurbinectedin and TIC10/ONC201 (abstractsonline.com)
芦比替定联合Exportin 1抑制剂通过
改变神经内分泌性肺癌的DNA
损伤应答发挥协同作用
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背景
神经内分泌性肺癌包括大细胞神经内分泌癌（LCNECs）和SCLC，是极具侵袭性的肺部肿瘤，治疗手段有限。基于芦比替定对化疗后复发转移性SCLC患者的优异疗效，其目前已被FDA批准作为SCLC二线治疗。研究人员既往发现exportin-1是SCLC化疗耐药的驱动因素，其抑制剂selinexor可以分别使初发和化疗复发SCLC人源异种移植模型重新恢复对一线和二线化疗的敏感性。
方法
研究人员在体外进行芦比替定联合selinexor的协同增殖实验。通过Western blotting分析DNA损伤/修复通路。通过流式细胞术分析细胞周期和凋亡。
结果
芦比替定联合selinexor在SCLC和LCNECs细胞系中具有较强的协同作用，诱导DNA损伤标记物γ-H2A显著增加。机制方面进一步分析，该联合治疗通过降低CHK1和CHK2蛋白水平，继而改变了DNA损伤和DNA修复机制。此外，selinexor单药或联合芦比替定均降低了MLH的表达（DNA错配修复的关键调节因子）。与上述分析结果一致，联合治疗显著提高了凋亡细胞的数量，并促进细胞周期停滞。
结论
芦比替定联合selinexor有望成为治疗神经内分泌性肺癌有前景的治疗方案
Exportin 1 inhibition synergizes with lurbinectedin by altering the response to DNA damage in neuroendocrine lung tumors (abstractsonline.com)
芦比替定联合BCL2/BCL2L1抑制剂
通过调控MCL1表达实现协同作用
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研究摘要
芦比替定的特定分子靶点目前还不清楚。研究人员通过Western分析证明，芦比替定在体外特异性地下调MCL1蛋白（促生存蛋白BCL2家族中的一员），而不影响其他促生存蛋白BCL2和BCL2L1的表达。MCL1的活性或表达增加是一种已知的补偿机制，可以抵消BCL2或BCL2L1的减少。基于上述结果，研究人员假设芦比替定可下调MCL1，BCL2/BCL2L1抑制剂抑制BCL2和BCL2L1的表达，两者联合将增强细胞杀伤作用。体外细胞实验结果显示，芦比替定联合BCL2/BCL2L1抑制剂分别在小细胞肺癌细胞系和其他实体瘤细胞系中具有协同细胞毒作用。体内实验结果同样显示，芦比替定联合BCL2/BCL2L1抑制剂分别在小细胞肺癌模型和其他实体瘤模型中提高了抗肿瘤疗效。综上所述，上述结果确定了MCL1是芦比替定的特定靶标。芦比替定联合BCL2/BCL2L1抑制剂可能是一种增强抗肿瘤疗效的可行方案。Lurbinectedin exhibits combinatorial activity with BCL2/BCL2L1 inhibitors <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i> by modulation of MCL1 expression (abstractsonline.com)
参考文献
[1] TEI T, ARIELLE D L C, ASH U, et al. Synergistic combinations of lurbinectedin with irinotecan and ONC212 in pancreatic cancer[EB/OL]. (2023-04-14)[2023-05-04]. Synergistic combinations of lurbinectedin with irinotecan and ONC212 in pancreatic cancer (abstractsonline.com)
[2] ASHLEY S S U, NICHOLAS L, ZHANG L Q, et al. Molecular analysis of small cell lung cancer provides insights into mechanism of action underlying the novel drug combination of lurbinectedin and TIC10/ONC201[EB/OL]. (2023-04-14)[2023-05-04]. Molecular analysis of small cell lung cancer provides insights into mechanism of action underlying the novel drug combination of lurbinectedin and TIC10/ONC201 (abstractsonline.com)
[3] ESTHER R R, CHARLES R, ALVARO Q V, et al. Exportin 1 inhibition synergizes with lurbinectedin by altering the response to DNA damage in neuroendocrine lung tumors[EB/OL]. (2023-04-14)[2023-05-04]. Exportin 1 inhibition synergizes with lurbinectedin by altering the response to DNA damage in neuroendocrine lung tumors (abstractsonline.com)
[4] KEDAR S, APARNA G, ROBERT H, et al. Lurbinectedin exhibits combinatorial activity with BCL2/BCL2L1 inhibitors in vitro and in vivo by modulation of MCL1 expression[EB/OL]. (2023-04-14)[2023-05-04]. Lurbinectedin exhibits combinatorial activity with BCL2/BCL2L1 inhibitors <i>in vitro</i> and <i>in vivo</i> by modulation of MCL1 expression (abstractsonline.com)
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