姑息性全脑放疗（WBRT）是不可手术切除乳腺癌脑转移患者的标准治疗方案，然而患者生存预后较差，亟需更有效的治疗方案。既往研究显示，贝伐珠单抗可以使瘤周血管正常化，增强化疗药物的递送效率，提高抗肿瘤疗效。此外，WBRT失败率和脑转移患者的瘤灶大小有关。乳腺癌脑转移患者接受含贝伐珠单抗诱导治疗进行缩瘤后再行WBRT，是否更好地控制脑转移？
一项由中国台湾开展的Ⅱ期临床研究，旨在探索贝伐珠单抗＋顺铂＋依托泊苷（BEEP）诱导治疗联合WBRT，对比WBRT治疗未经治疗的乳腺癌脑转移患者[1]。结果显示：在WBRT前使用含贝伐珠单抗诱导治疗是一种有效的治疗方案，无论HER2表达，均可以显著提高患者的颅内无进展生存期（PFS）。这项研究结果于近期发表在《JAMA Oncol》（IF：28.4）。
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自2014年9月至2018年12月，这项多中心、开放标签、随机对照、Ⅱ期临床研究（NCT02185352）共纳入台湾112例乳腺癌脑转移患者进行分析。患者2：1随机分配至贝伐组（74例）和WBRT组（38例），贝伐组患者先接受3周期BEEP诱导治疗再行WBRT，在诱导治疗期间允许使用激素治疗、曲妥珠单抗、双膦酸盐和地舒单抗，不允许使用其他系统治疗。WBRT组患者仅接受WBRT，WBRT结束后，患者可以使用研究者选择的系统治疗方案。研究设计详见图1。图 1 研究设计
两组患者基线特征相似。研究者评估的贝伐组中位颅内PFS显著长于WBRT组，分别为8.1（0.3-21.9）vs 6.5（0.9-25.5）个月，P＝0.15，小于预设的α≤0.20（图2A）。贝伐组整体中位PFS与WBRT组相比，具有延长趋势，分别为 6.4（0.3-29.5）vs 4.7（0.9-25.5）个月（图2B）。贝伐组中位OS与WBRT组相似，分别为15.9（0.8-58.1）vs 16.4（1.1-58.2）个月（P =0.75）。图 2 贝伐组与WBRT组的中位颅内PFS（A）和整体PFS（B）
贝伐组与WBRT组的颅内ORR分别为64.9% vs 76.3%，颅内DCR分别为91.9% vs 89.5%。贝伐组2个月时的颅内ORR（仅接受3周期诱导治疗未接受WBRT）与WBRT组（WBRT后可接受研究者选择的系统治疗）相似，ORR分别为41.9% vs 52.6%。含贝伐诱导治疗和全脑放疗8周后，两组大部分患者的颅内病灶显著缩小（图3）。图 3 贝伐组含贝伐诱导治疗8周（C）和WBRT组全脑放疗8周（D）时的肿瘤直径变化瀑布图
研究者评估的贝伐组8个月颅内PFS率显著长于WBRT组（48.7% vs 26.3%; P =0.03）。值得注意的是，WBRT组有31.6%（12/38）的患者接受BEEP解救治疗，中位OS为16.4（1.5-39.4）个月，而未接受BEEP解救治疗的患者，中位OS为13.6（1.1-39.6）个月。安全性方面，大部分不良事件为轻中度。贝伐组和WBRT组严重不良事件的发生率分别为27%（20/74）和29%（11/38）。贝伐组最常见的不良事件为中性粒细胞减少（30.2%）、恶心（27.9%）、贫血（27.4%）和白细胞减少（24.2%）。这项研究结果达到了其主要疗效终点，含贝伐诱导治疗联合WBRT显著提高了患者的中位颅内PFS和8个月颅内PFS率。由于乳腺癌脑转移患者经常出现各种神经系统症状，严重影响患者生活质量，甚至危及生命，颅内PFS的显著提高可延缓颅内病灶进展并提高患者生存质量[2,3]。此外，贝伐组诱导治疗结束时的ORR（2个月的颅内ORR）与WBRT组相似，进一步证实乳腺癌脑转移患者仅接受含贝伐诱导治疗与WBRT疗效相当。总体而言，贝伐珠单抗＋顺铂＋依托泊苷诱导治疗联合WBRT是一种有效的治疗方案，无论HER2表达，乳腺癌脑转移患者均能获益，满足了难治性颅内外转移性乳腺癌患者的临床需求。目前，一项由江苏省人民医院牵头开展的贝伐珠单抗（博优诺®）治疗乳腺癌脑转移的真实世界研究正在进行中，这项研究旨在探索贝伐珠单抗在乳腺癌脑转移人群中的用药模式、疗效和安全性。期待这项研究结果早日公布，为贝伐珠单抗在乳腺癌脑转移中的应用提供更多临床证据。
[1] CHEN T W-W, DAI M-S, TSENG L-M, et al. Whole-Brain Radiotherapy Alone vs Preceded by Bevacizumab, Etoposide, and Cisplatin for Untreated Brain Metastases From Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncology, 2023.[2] WANG T, CHEN J, YANG J, et al. CSCO expert consensus on the diagnosis and treatment of breast cancer brain metastasis [J]. 2022, 3.[3] 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(03):269-281.