程颖教授：与国际接轨！芦比替定国内桥接试验结果发表，为中国SCLC患者二线治疗提供新选择

原创肿瘤医学组绿医天地

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的肺癌亚型，占肺癌的15%左右，5年存活率仅为7%。含铂化疗或联合免疫治疗是SCLC一线治疗的主要方案，然而几乎所有患者会出现快速耐药和复发。

2020年6月，基于一项国际多中心Ⅱ期篮子研究SCLC队列结果，芦比替定获美国食品药品监督管理局（FDA）加速审评批准用于SCLC二线治疗，成为继拓扑替康后20多年来唯一获FDA批准的SCLC二线治疗药物。

为了评估芦比替定对中国肿瘤患者的应用价值，吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展了一项单臂、多中心临床研究，旨在评估芦比替定在含SCLC在内的中国实体瘤患者的安全性、耐受性、剂量限制性毒性（DLT）、推荐剂量（RD）、初步疗效和药代动力学（PK）特征，以桥接Ⅱ期篮子研究结果。这是芦比替定在中国肿瘤患者中开展的首项临床研究，该研究结果于近期发表在《Scientific Reports》（IF：4.6）。本期《绿医天地》特邀Leading PI程颖教授，为我们解读芦比替定在中国实体瘤患者的研究数据及对临床实践的指导价值。

程颖教授

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”

请您简要介绍一下这项研究的研究目的？

程颖教授：复发耐药是小细胞肺癌难以回避的问题，耐药后缺少有效的治疗手段成为困扰SCLC治疗的临床难题。多年来，拓扑替康是复发SCLC二线治疗唯一的选择，然而有效率仅18-25%，中位总生存期（OS）仅8个月，虽然在中国临床肿瘤学会（CSCO）SCLC指南中我们作为I级推荐，但由于其在临床应用过程中具有明显的血液学毒性，临床使用率较低。芦比替定是海鞘素衍生物，选择性的RNA聚合酶Ⅱ抑制剂，芦比替定不仅可以抑制多种致癌基因转录，还可调节肿瘤微环境，而SCLC是一种转录依赖性疾病，抑制肿瘤细胞转录过程中的关键酶成为复发SCLC治疗的突破点。因此，芦比替定成为SCLC尤其是复发SCLC充满前景的治疗选择。

2020年FDA批准了芦比替定治疗复发SCLC，为SCLC的二线治疗提供了一种新选择。虽然芦比替定已经在多个国家获批，但都是基于高加索人群的研究数据，芦比替定在中国肿瘤患者的安全性和疗效仍然未知。为了评估芦比替定对中国实体瘤患者的临床应用价值，我们开展了这项桥接试验。

这项研究包含剂量递增和剂量扩展两个阶段，请您简要介绍一下研究设计

程颖教授：这是一项单臂、多中心、开放标签的桥接试验，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增阶段由吉林省肿瘤医院一家中心完成，共纳入了10例晚期实体瘤患者。剂量递增阶段入组对标准治疗无应答、拒绝接受或不能耐受的晚期实体瘤患者。在剂量递增阶段，采用经典的3＋3设计，包含两个剂量组：2.5mg/m²和3.2 mg/m²，每3周给药。在第一周期不允许使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一级预防，若3.2 mg/m²剂量组发生粒缺相关DLT，则启动G-CSF支持下剂量探索，以确定剂量扩展阶段的推荐剂量（图1）。

图1 研究设计

剂量扩展阶段纳入了国内8个研究中心的22例一线含铂化疗后复发的SCLC患者，接受推荐剂量的芦比替定单药治疗。

研究主要终点包括芦比替定治疗中国实体瘤的安全性、耐受性、DLT、推荐剂量以及芦比替定二线治疗中国SCLC患者的初步疗效，次要终点为药代动力学参数。

请您介绍一下这项研究的主要结果，研究数据和Ⅱ期篮子研究相比有何差异？

程颖教授：研究是2020年11月启动，到2022年5月，共纳入国内8家中心的32例患者。

剂量递增阶段中位治疗3个周期，2.5mg/m²剂量组纳入3例患者，没有DLT发生，3.2 mg/m²剂量组纳入7例患者，1例患者发生了DLT，为4级中性粒细胞减少≥3天。最终确定无G-CSF支持下，芦比替定3.2 mg/m²作为扩展阶段的推荐剂量。

在3.2 mg/m²剂量组，独立审评委员会（IRC）评估的ORR为14.3%，DCR为100%（图2）。

图2 剂量递增阶段IRC和研究者的疗效评估

剂量扩展阶段纳入了22例一线含铂化疗后复发的SCLC患者。其中广泛期SCLC占比90.9%，明显高于国际篮子研究的69.5%；既往接受过免疫治疗的患者占比63.6%，国际篮子研究为7.6%。扩展阶段中位治疗6个周期，与篮子研究的4个周期相似。安全性方面，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率为86.4%，血液学异常和肝功能异常最为常见，其中中性粒细胞减少发生率最高，为77.3%。未出现治疗相关的死亡。芦比替定在中国SCLC患者的安全性数据和篮子研究相似，虽然血液学异常和肝功能异常的发生率略高，但这可能归因于两个研究入组人群的种族差异导致芦比替定在体内的代谢活性不同。

剂量扩展阶段，21例患者进行了疗效评估，研究者和IRC评估的ORR均为45.5%，与篮子研究的数据相似（篮子研究中研究者评估35.2%，IRC评估30.5%）。IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS分别为4.2个月、5.6个月和11.0个月。

另外，本研究根据患者铂类治疗的敏感性进行了分层分析，其中无化疗间隔（CTFI）≥90天的患者（敏感复发）14例（63.6%），CTFI＜90天患者（耐药复发）8例（36.4%）。在CTFI≥90天的患者中，IRC评估的ORR、中位DOR、PFS和OS分别为50.0%、4.2个月、5.4个月和11.0个月。而在CTFI＜90天的患者中，分别为37.5%、NR、6.6个月和9.2个月。与篮子研究相似，本研究的ORR和中位OS结果都显示了敏感患者对芦比替定的应答优于耐药患者，篮子研究中研究者评估分别为45.0% vs 22.2%、11.9个月 vs 5.0个月（图3）。

图3 剂量扩展阶段IRC和研究者的疗效评估

另外药代动力学数据显示，芦比替定在中国人群中的PK特征与高加索人群整体来说是相似的。这项研究达到了主要研究终点，3.2 mg/m²芦比替定单药治疗中国SCLC的ORR高于篮子研究，同时也观察到生存获益。安全性主要是血液学异常和肝功能异常，但整体可控，大多可自行恢复或经干预后恢复。

这项研究取得了令人鼓舞的结果，您认为这对于未来国内小细胞肺癌临床实践有何重要影响？

程颖教授：这项研究的疗效和安全性研究数据为芦比替定二线治疗中国SCLC患者首次提供了证据支持。芦比替定在中国的桥接研究，治疗中国实体瘤包括复发SCLC的Ⅰ期研究获得与国际研究一致甚至更优的结果，而且目前在海南博鳌可及，已正式获得中国澳门和香港药物监督管理局的上市批准，用于治疗接受铂类药物化疗期间或期后出现疾病进展的转移性SCLC患者，国家药品监督管理局药品审评中心也将其纳入优先审评名单。

2023 CSCO SCLC诊疗指南将芦比替定作为SCLC二线治疗的Ⅲ级推荐（2A），为中国SCLC二线治疗提供了新的治疗选择，实现了中国SCLC二线治疗与国际接轨。另外我们牵头的芦比替定二线治疗SCLC的确证性Ⅲ期研究，即芦比替定单药或芦比替定联合伊立替康对比拓扑替康治疗复发性SCLC国际多中心的III期研究即将启动，这项研究也是国际研究LAGOON的桥接研究，研究将给出芦比替定二线治疗SCLC更多的数据支持。

另外，芦比替定联合免疫治疗的研究也是重要的探索方向。芦比替定联合帕博利珠单抗治疗复发SCLC的I/II期研究（LUPER）纳入了28例患者，总体的ORR为46.4%，中位PFS为5.3个月。2SMALL研究是另一项芦比替定联合免疫检查点抑制剂治疗复发SCLC的研究。I期部分确定的推荐剂量为：G-CSF支持下芦比替定3.2 mg/m²、d1，阿替利珠单抗1200 mg 、d1；II期部分，在24例可评价的患者中ORR为66.67%，中位PFS为4.7个月，OS为14.5个月。从这两项小样本的研究中看到芦比替定联合免疫治疗充满前景。另外，芦比替定联合阿替利珠单抗作为免疫联合化疗一线维持治疗的Ⅲ期研究（IMforte）也正在进行中。

编译：Henry 审校：宛唐

参考文献

CHENG Y, WU C, WU L, et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patients with small cell lung cancer [J]. Scientific reports, 2024, 14(1): 3598.

*仅供医疗专业人士阅读

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