日前，由西班牙马德里格雷戈里奥・马拉尼翁综合大学医院Antonio Calles教授开展的一项芦比替定联合帕博利珠单抗治疗复发小细胞肺癌（SCLC）的Ⅰ/Ⅱ期研究结果在线发表在《Journal of Thoracic Oncology》（IF：21），主要结果显示[1]：
芦比替定联合帕博利珠单抗的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为3.2 mg/m²，每3周静脉输注；
研究Ⅱ期剂量扩展阶段共纳入28例患者，接受芦比替定联合帕博利珠单抗二线治疗，整体人群客观缓解率（ORR）达到46.4%，中位无进展生存期（mPFS）4.6个月，中位缓解持续时间（mDOR）7.8个月，中位总生存期（mOS）10.5个月；
铂敏感（无化疗间歇CTFI≥90天）患者的PFS显著优于铂耐药人群（8.0 vs 2.8个月，P=0.012），OS具有延长趋势（15.7 vs 7.1 个月，P=0.058）；
71.4%的患者出现≥3级治疗相关的不良事件（TRAEs），其中一过性中性粒细胞减少最为常见。
SCLC二线治疗方案包括一线治疗再挑战、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（拓扑替康或伊立替康）和蒽环类方案等，疗效获益有限。既往多项免疫单药治疗复发SCLC的研究也接连失败。芦比替定是一种结合DNA小沟中鸟嘌呤残基的烷基化药物，不仅选择性地抑制致癌基因转录，诱导肿瘤细胞凋亡，还抑制肿瘤相关巨噬细胞，减少炎性细胞因子产生。芦比替定单药二线治疗SCLC在Ⅱ期篮子研究中表现出了优异的抗肿瘤疗效（ORR 35.2%，PFS 3.5个月）。研究人员假设，基于芦比替定和帕博利珠单抗互补的作用机制，两者联合可能产生叠加效应，提高复发SCLC患者的缓解率并延长生存。LUPER研究（NCT04358237）是一项单臂、开放标签、多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，自2020年9月至2023年2月在西班牙5家研究中心开展。研究纳入一线化疗期间或之后疾病进展的SCLC患者（包括CTFI＜30天的难治性患者）；经过治疗、稳定的和无症状的脑转移患者也允许纳入；但不允许纳入既往接受过免疫治疗的患者。Ⅰ期阶段确定芦比替定的RP2D后，Ⅱ期阶段以该剂量扩展患者入组。注：CBR=完全缓解（CR）＋部分缓解（PR）＋疾病稳定（SD）≥12周患者比例。自2020年9月至2021年11月，Ⅰ期阶段共纳入13例患者，其中7例接受芦比替定（2.4 mg/m2 )，6例接受芦比替定（3.2 mg/m2 )治疗。研究确定RP2D为芦比替定（3.2 mg/m2 )＋帕博利珠单抗（200 mg），每3周静脉输注，MTD未达到。Ⅱ期共纳入28例患者，13例来自Ⅰ期，另外15例接受RP2D治疗。患者中位年龄65.5岁，14例（50%）为铂耐药型，6例（21.4%）基线时有脑转移，详见表1。' fill='%23FFFFFF'%3E%3Crect x='249' y='126' width='1' height='1'%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E)
截至2024年5月，中位随访时间为10.5个月。数据分析时仍有2例患者在接受治疗，其中1例为联合治疗，另1例在完成35个周期（帕博利珠单抗治疗上限）联合治疗后转为芦比替定单药治疗。
患者总体ORR为46.4%（95%
CI, 27.5-66.1），达到主要终点，其中3例（10.7%）达到确认的CR。CBR为60.7% (95%
CI, 40.6–78.5)。其中，铂敏感患者的ORR和CBR分别达到57.1%和78.6%，铂耐药患者为35.7%和42.9%（表2）。
此外，芦比替定2个剂量水平的ORR未观察到显著差异（DL1：28.6% ; DL2：47.6%）。
在6例基线伴脑转移的患者中，有5例为铂耐药型。其中3例取得了PR，1例SD。颅内缓解包括2例CR和4例超过12周的non-CR/non-PD。患者总体DOR为7.8个月（95% CI, 2.8-19.1）。其中，铂敏感和铂耐药患者分别为11.9个月（95% CI, 2.8–未达到）和4.4个月（95% CI, 0.9–未达到）。治疗12个月后仍有近40%的患者在持续应答。总体中位PFS为4.6个月（95% CI, 2.7–6.0），中位OS为10.5个月（95% CI, 6.9–17.6）。其中铂敏感患者的中位PFS显著长于铂耐药患者（8.0 vs 2.8个月，P=0.012），OS具有延长趋势（15.7 vs 7.1个月，P=0.058）。详见图2。
图 2（A）：总体人群PFS；(B)铂敏感和铂耐药人群PFS；(C)总体OS；(D) 铂敏感和铂耐药人群OS
此外，芦比替定2个剂量水平的PFS或OS未观察到显著差异。对其他影响因素分析发现，ECOG PS 0和基线IL（白介素）-6≤正常值的人群具有更好的PFS和OS获益。28例患者均发生了治疗期间不良事件（TEAE），20例（71.4%）报道了≥3级TRAE，15例（53.6%）发生了严重的TEAE。17.9%因TEAE导致停药；1例患者发生芦比替定相关的死亡（败血症）。血液学毒性发生率为82.1%，中性粒细胞减少最常见（任意级别67.9%；≥3级46.4%）。最常见的非血液学TEAE包括疲劳（75.0%，≥3级7.1%）、恶心（46.4%；≥3级0.0%）、食欲减退（39.3%；≥3级0.0%）、ALT升高（39.3%；≥3级14.3%）和AST升高（35.7%；≥3级7.1%）。最常见的严重TEAE分别为肺炎（10.7%; ≥3级10.7%）和血小板减少（7.1%；≥3级3.6%）。免疫相关TEAE发生率为53.6%，主要为1-2级，≥3级发生率为17.9%。LUPER方案的血浆清除率为9.9 L/h，表观分布容积为476.8 L，中位半衰期为51h。与芦比替定既往单药或联合用药数据相比，未观察到显著差异。LUPER研究结果证实，芦比替定联合帕博利珠单抗二线治疗既往未接受过免疫治疗的SCLC，显示出了优异的抗肿瘤疗效和可控的安全性，为SCLC二线提供了重要的治疗进展，支持在SCLC的进一步研究探索。与LUPER研究相似，2SMALL研究探索了芦比替定联合阿替利珠单抗二线治疗复发SCLC[2]，研究结果显示了该方案具有显著的初步抗肿瘤疗效（ORR 66.67%，中位PFS 4.7个月，OS 14.5个月）。此外，芦比替定联合阿替利珠单抗一线维持治疗SCLC的Ⅲ期临床（IMforte）也达到了主要研究终点[3]，显著延长PFS和OS。这些研究结果将进一步确定芦比替定联合免疫药物在SCLC治疗中的地位。
参考文献
[1] CALLES A, NAVARRO A, DOGER SPEVILLE URIBE B G, et al. Lurbinectedin plus pembrolizumab in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The phase I/II LUPER study[J/OL]. Journal of Thoracic Oncology, 2025: S1556086425000644. DOI:10.1016/j.jtho.2025.02.005.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 小细胞肺癌诊疗指南2024[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2024: 161.
[3] Jazz Pharmaceuticals. Jazz Pharmaceuticals Announces Statistically Significant Overall Survival and Progression-Free Survival Results for Zepzelca® (lurbinectedin) and Atezolizumab Combination in First-Line Maintenance Therapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer[EB/0L].(2024-10-15)[2024-11-08].https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-announces-statistically-significant-overall
