肉瘤最新综述 | 化疗仍是软组织肉瘤治疗基石，芦比替定未来可期

肿瘤医学组绿医天地

2025年02月28日 06:31

前言

肉瘤是一种起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，在成人实体瘤中仅占不到1%，但在儿童中却高达15%。肉瘤主要分为软组织肉瘤和骨肉瘤，根据所发生部位组织的类型又可进一步分为上百种不同的亚型，其临床表现从惰性到高度侵袭性不等，使得治疗极具挑战性。手术和放疗是局限性肉瘤的治疗基石，化疗则是转移性肉瘤的首选治疗方案。

传统临床试验倾向将不同肉瘤亚型进行汇总分析，一定程度上掩盖了针对特定亚型的潜在治疗优势。近年来，分子分析技术的发展，为特定肉瘤亚型的个体化治疗提供了指导。

近日，《Expert Opinion on Emerging Drugs》（IF：2.7）期刊发表了一篇肉瘤治疗的最新综述^[1]，对当前肉瘤的新兴疗法进行总结，从化疗（如芦比替定）、靶向到T细胞疗法等，供读者对肉瘤的治疗现状有一个系统的了解。

化疗仍是软组织肉瘤的治疗基石，芦比替定未来可期

多柔比星40多年来一直是软组织肉瘤（STS）治疗的基石，但疗效并不理想。近年来，新型化疗药物的出现和联合，取得了令人鼓舞的研究结果。

针对局部高危黏液样脂肪肉瘤，曲贝替定（芦比替定类似物）相比传统的蒽环类药物联合异环磷酰胺取得相似的总生存期（OS），且具有更好的耐受性，支持其作为高危、可切除黏液样脂肪肉瘤的新辅助治疗方案。

在一线治疗转移性或不可切除的平滑肌肉瘤中，曲贝替定联合多柔比星对比多柔比星单药显著延长患者的无进展生存期（PFS；12 vs 6个月）和OS（33 vs 24个月）。

芦比替定是一种结合DNA的合成生物碱，抑制DNA转录并诱导双键断裂。尽管结构上与曲贝替定相似，但其具有独特的药代动力学和药效学特性。芦比替定目前已被批准治疗既往接受过含铂治疗的小细胞肺癌患者。

一项Ⅰb期和Ⅱ期临床研究评估了芦比替定联合多柔比星在STS中的疗效，结果显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR），在多个STS亚型中为35%～60%，中位PFS为16.5个月，且安全性可控，主要为疲劳和血细胞减少。

基于这些研究结果，一项I‍Ib/III期随机、对照、开放标签研究（NCT06088290）正在开展，以评估芦比替定联合多柔比星对比多柔比星单药一线治疗转移性平滑肌肉瘤患者的疗效（图1）^[2]。

图1. 研究设计流程图

INT230-6是一种新型瘤内治疗药物，由顺铂、长春碱和两亲性分子SHAO组成。既往一项I/II期剂量递增研究（NCT03058289）结果显示，INT230-6单药治疗既往接受过治疗的转移性肉瘤，中位OS达到21.3个月。目前其Ⅲ期临床正在进行中。

靶向治疗新突破

软组织肉瘤靶向治疗

胃肠道间质瘤是一种由KIT或PDGFRA激酶的功能获得性突变驱动的最常见肉瘤。现有的多款酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼已成为标准治疗。而为了应对耐药性问题，活性互补的药物组合（如舒尼替尼联合bezuclastinib）和新一代TKIs（如IDRX-42和NB003）在临床前及早期试验中显示出良好的抗肿瘤活性。

另一方面，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分子监测，为指导胃肠道间质瘤的精准治疗提供了新手段，有助于及时调整治疗策略。

此外，EZH2抑制剂Tazemetostat是首个被美国批准用于治疗上皮样肉瘤的药物，其与免疫检查点抑制剂或化疗药物联合使用显示出协同增效的潜力。

与此同时，MDM2抑制剂（脂肪肉瘤）、γ-分泌酶抑制剂（纤维瘤）以及针对TAZ-CAMTA1融合蛋白的创新靶向疗法（上皮样血管内皮瘤）也在不断探索中，为治疗难治性肉瘤提供了更多可能性。

骨肉瘤靶向治疗

软骨肉瘤：异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂ivosidenib和Olutasidenib在早期临床试验中显示出显著的抗肿瘤活性，ivosidenib的III期临床试验进行中。死亡受体5（DR5）激动剂INBRX-109在Ⅰ期临床中具有良好的耐受性和较好的抗肿瘤活性，Ⅱ期临床正在进行中。

脊索瘤：脊索瘤是一种超罕见肿瘤，标准治疗仅限于手术和放疗。脊索瘤中上皮生长因子受体（EGFR）高表达，在脊索瘤中的一项Ⅱ期临床研究中，EGFR抑制剂阿法替尼显示出一定的抗肿瘤活性，然而其高毒性可能会限制其广泛应用。

腱鞘巨细胞瘤：腱鞘巨细胞瘤一种起源于关节内滑膜、囊或腱鞘的超罕见中度恶性肿瘤。在一项Ⅱ期临床中，集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂vimseltinib对不可手术的腱鞘巨细胞瘤表现出显著的抗肿瘤活性，且安全性可控，有望成为标准疗法。此外，另外两种CSF-1R抑制剂Pimicotinib和Emactuzumab也表现出显著的抗肿瘤活性，Ⅲ期临床正在进行中。

尤文肉瘤： TKI抑制剂瑞戈非尼和卡博替尼在既往接受过多线治疗的患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，目前多项研究正在探索联合包括异环磷酰胺在内的多种药物用于复发疾病和维持治疗。此外，曲贝替定联合伊立替康对复发和难治患者展现出令人鼓舞的疗效，达到预设ORR，值得进一步研究其疗效和安全性（图2）。

图2. 已经确定或潜在的肉瘤靶向治疗关键信号通路

抗体偶联药物治疗策略

抗体药物偶联物（ADC）将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物强大的细胞杀伤能力相结合。ADC由针对肿瘤抗原的抗体、细胞毒性药物以及连接药物和抗体的连接子三部分构成。

软组织肉瘤：目前2款抗AXL的ADC（Mipasetamab uzoptirine和mecbotamab vedotin）正在开展针对晚期肉瘤的临床研究，另一款抗GD2的ADC（M3554）有待进一步临床开发。

骨肉瘤：抗B7-H3的ADC（HS-20093）对复发和难治性骨肉瘤或其他进展性肉瘤患者展现出一定疗效。对于已经用尽标准治疗方案的患者，该药物可能具有潜在的临床益处。

免疫治疗与多模式组合策略

部分肉瘤亚型（肺泡软组织肉瘤和卡波西肉瘤）对免疫检查点抑制剂显示出较高的敏感性。研究表明，免疫联合化疗（多柔比星）或靶向药物（CDK4/6抑制剂帕博西尼，TKI抑制剂培唑帕尼），可以提高治疗疗效。放射治疗可以促进肿瘤抗原的释放，增强免疫反应。

研究还发现肿瘤微环境中的三级淋巴结构（TLS）与免疫检查点抑制剂的应答密切相关。这一发现为识别可能从免疫治疗中获益的患者提供了新的生物标志物。

此外，溶瘤病毒和T细胞疗法也为肉瘤治疗带来了新的希望（图3）。

图3. 主要免疫疗法在肉瘤中的探索

研究结论

从不依赖组织学类型的治疗向针对特异亚型以及分子靶向治疗的转变，标志着改善肉瘤患者治疗结局的重要里程碑。无论是新型化疗药物芦比替定在软组织肉瘤中的突破，还是多款新型靶向药物和免疫疗法的不断涌现，都为肉瘤患者的生存改善带来了更多希望。

编译：陈恒审校：罗翀

参考文献

[1] GÓMEZ-PUERTO D, CICALA C M, VALVERDE C, et al. Emerging treatments for sarcoma: from 2024 onward[J/OL]. Expert Opinion on Emerging Drugs, 2025, (Epub ahead of print). (2025-02-03)[2025-02-27]. DOI:10.1080/14728214.2025.2460525.

[2]GREGORY M C, SANT P. C, GEORGE D, et al. Randomized controlled, open-label, phase IIb/III study of lurbinectedin in combination with doxorubicin versus doxorubicin alone as first-line treatment in patients with metastatic leiomyosarcoma. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr TPS11590).

*仅供医疗专业人士阅读

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